洛桑联邦理工学院 胃和肠中酶不能降解的双桥肽的结构
两个稳定化学桥用红色显示
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海尼斯(EPFL) 肽是氨基酸的短链，存在于我们的身体、植物或细菌中，以控制多种功能
几种肽被用作控制糖代谢的药物如胰岛素；和抑制移植后器官排斥的环孢菌素
超过40种肽已经被批准作为药物，创造了数十亿的收入
目前有数百种基于肽的药物正在临床试验中
但是这些药物肽几乎都不能口服
由于肽是食物的重要组成部分，胃和肠含有无数能降解它们的酶，这意味着大多数基于肽的药物不能通过胃肠道存活
产生更稳定的肽的希望来自“环状”肽，其末端通过化学桥连接在一起，使它们比线性肽更稳定，因为它们的骨架不太柔韧，因此更难被酶攻击
2018年，EPFL的克里斯蒂安·海尼斯研究小组开发了一种称为双桥肽的肽形式，其中肽通过两个化学桥环化，提供更高的稳定性
尽管取得了成功，但大多数这类肽不够稳定，无法承受胃肠道中的巨大酶压力
现在，海尼斯的团队开发了一种新方法，可以在数十亿个双桥肽中识别出那些与感兴趣的疾病目标结合并在胃肠道酶中存活的肽
该方法发表在《自然生物医学工程》上，包括三个步骤
首先，数十亿个基因编码的随机肽序列被两个化学桥环化，这两个化学桥对肽的主链施加构象限制，使得它们更难被酶攻击
第二，该肽库暴露于来自牛肠的酶，以消除所有那些不稳定的肽
在第三步，也是最后一步，科学家们将目标蛋白浸入存活肽库中，找出那些与所需疾病目标结合的蛋白
“这有点像大海捞针，这种方法让这变得很容易，”海尼斯说
通过这种方法，研究人员第一次成功地进化出了能够抵抗胃肠道分解的目标特异性肽
例如，他们给老鼠一种抑制凝血酶的先导肽——一种重要的抗血栓形成的目标——以药丸的形式
肽在胃和肠中保持完整，即使它到达血流中的量很少，但大部分在整个胃肠道中保持完整
这是构建口服肽药物的关键一步
海尼斯的团队现在正在应用新方法开发直接作用于胃肠道目标的口服肽，这意味着它们不需要进入血流
“我们正在关注胃肠道慢性炎症疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎以及细菌感染，”海尼斯说
“我们已经成功地产生了抗白细胞介素-23受体的抗酶肽，白细胞介素-23受体是这些疾病的一个重要靶点，在没有任何口服药物的情况下，这些疾病影响着全世界数百万患者
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