斯坦福大学 人类免疫缺陷病毒感染的T细胞扫描电镜照片
信用:NIAID 斯坦福大学化学家保罗·温德和他的同事们正致力于改善癌症、艾滋病毒和阿尔茨海默氏症的治疗方法——他们打赌单调、杂草丛生的海洋无脊椎动物是实现这一目标的手段
他们把注意力集中在这种看似不起眼的生物上，叫做布古拉·内里蒂娜，因为它与肠道中的一种细菌合作产生苔藓抑素(具体来说，苔藓抑素-1)，一种可以以关键和可控的方式操纵细胞活动的分子
面对日益减少的天然供应，温德实验室在2017年生产了合成的苔藓抑素
现在，他们正在开发一套相关的合成类似物，同时继续探索苔藓抑素在医学治疗中的多种用途，如增强癌症免疫治疗和根除艾滋病毒/艾滋病
“如果你在某个地方寻找足够长的时间，不知何故，你会找到一个最初看起来不可能的问题的解决方案，我们对苔藓抑素的研究已经多次导致了这种时刻，”弗朗西斯·W·温德说
博格斯特伦化学教授
“我们现在已经取得了相当显著的成果，有望推动临床试验
我认为这项研究例证了高等教育和研究能带来多少科学和社会效益
" 在4月20日发表在《自然通讯》上的一篇论文中，来自温德实验室以及加州大学洛杉矶分校杰罗姆·扎克和马修·马斯登实验室的研究人员描述了苔藓抑素的第一种合成形式，这种形式与天然分子有细微的不同——被称为“近距类似物”
“在实验室培养的人类癌细胞上对这18种类似物进行的测试表明，许多类似物可以将细胞疗法的有效性提高到类似于或优于苔藓抑素的水平，为疾病特异性优化打开了大门
在4月27日发表在《美国国家科学院院刊》上的第二项研究中，同一批研究人员与美国国立卫生研究院的崔泰旭合作，将他汀类药物改造成一种前体药物，可以随着时间的推移支付活性药物及其药效的费用
在动物模型和来自艾滋病毒阳性个体的感染细胞中，发现这种前药明显比苔藓抑素更有效且耐受性更好
在人类身上取得同样的成功将意味着减少艾滋病毒患者的治疗频率和药物副作用
比黄金更珍贵 1968年，博物学家杰克·鲁德勒向国家癌症研究所提供了第一个布古拉·内里蒂娜的样本
科学家后来加工了14吨这种无脊椎动物——只生产了18克的苔藓抑素
这使得苔藓抑素的价值比黄金高出近35万倍(以当前价格计算)
科学家们继续对这种稀缺的材料感兴趣，因为基于苔藓抑素的药物有潜力使现有的最先进的细胞和联合疗法对更广泛的人群和疾病更有效
苔藓抑素及其类似物也可以单独用作治疗
苔藓抑素令人兴奋的前景来自其改变细胞信号通路的能力，以促进或阻断参与蛋白质生产的基因
它可以通过几种不同的方式做出这些改变，这些改变对于广泛的医学应用是有用的
在癌症和艾滋病毒的情况下，增加某些蛋白质通过增强免疫系统识别感染细胞上潜在药物靶标(抗原)的能力来改善药物治疗
其他由苔藓抑素引发的蛋白质表达变化可能会减轻其他疾病的症状，包括阿尔茨海默病、帕金森病和脆性X
试图通过进一步的收获、水产养殖和生物合成来增加苔藓抑素的储量，但没有成功
然后，在2017年，温德实验室概述了一种新的方法，通过29个步骤来生产合成的苔藓抑素——是唯一其他合成路线的一半
但是即使有了新的方法，根据目前的临床试验，他们也只能将这种珍贵分子的存量增加2克，即足以治疗大约2000名患者
幸运的是，该团队已经能够利用他们的额外储备在非常短的时间内开发新版本的苔藓抑素，他们现在正在努力扩大他们的生产过程
“如果我们仍然必须从海洋中收集苔藓抑素，我们就没有足够的苔藓抑素来进行这些研究，”南希·班纳说，她是温德实验室的博士后研究学者，也是PNAS论文的主要作者之一
“这真的为优化不同合成形式的苔藓抑素打开了大门
" 许多前进的道路 苔藓抑素并不是为了治疗人类疾病而进化的，这促使人们为此目的对其进行优化
这两篇论文的资深作者温德说，这些研究人员已经生产出比天然产品更有效、耐受性更好的苔藓抑素类似物，这两个崇高的目标“自苔藓抑素时代开始以来，就一直在酒店大厅里争论不休”
考虑到苔藓抑素影响的生物途径的数量，预计其临床潜力只会随着合成苔藓抑素及其类似物的出现而增长
基于《自然通讯》研究中概述的类似物的成功生产和测试，温德和他的团队越来越相信他们对如何最好地利用他们的宝贵资源有很好的理解
温德实验室的研究生、《自然通讯》论文的主要作者克莱顿·坚硬人说:“如果你是花了数年时间构建所有合成苔藓抑素的团队的一员，你就会真正意识到它是多么珍贵，而且你非常敏感，不想失去任何一种。”
“即使是做常规的化学反应，我的手在第一次做这些反应时也有点颤抖
" 该小组的PNAS论文还指出了给患者服用基于苔藓抑素的药物的有效方法
他们为苔藓抑素设计的延迟释放方法有朝一日可能会导致治疗方法的改进，从而避免延长给药时间，这对患者和医生都有好处
研究人员说，综合考虑，这两篇论文标志着令人兴奋的研究路径的开始，这些研究路径将在未来几个月和几年内带来新的机会
他们已经计划进一步设计和研究苔藓抑素类似物和输送方法，同时将最有希望的线索推向现实世界的临床应用
“在这两项研究中，我们都运用了设计和化学原理来解决大问题，”杰克·斯隆说，他是温德实验室的前研究生，也是PNAS论文的主要作者和《自然通讯》论文的共同作者
“化学是一门基础科学，当你第一次了解它时，它似乎非常深奥，但它让我们能够合成新的化合物，以获得新的药物治疗机会，并以其他领域无法比拟的方式改进现有的化合物
"
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