伦斯勒理工学院 纳米孔和图像识别软件可以实时测序硫酸化糖胺聚糖
学分:伦斯勒理工学院 利用纳米孔，研究人员证明了将糖胺聚糖测序所需的时间从几年减少到几分钟的潜力。糖胺聚糖是一种长链连接的糖分子，对我们的生物学来说与脱氧核糖核酸一样重要
本周发表在《美国国家科学院院刊》上，伦斯勒理工学院的一个团队展示了机器学习和图像识别软件可以用来快速准确地识别糖链——具体来说，是四种合成的硫酸乙酰肝素——基于它们通过晶片上的一个小孔时产生的电信号
“糖胺聚糖是一系列复杂的序列，就像莎士比亚的作品或耶茨的诗歌是一系列复杂的字母
需要一个专家来写，一个专家来读，”首席研究员、伦斯勒理工学院化学和化学生物学教授罗伯特·林哈特说
“我们已经训练了一台机器，让它能够快速阅读相当于四个字母的单词，如‘ababab’或‘bcbcbc’
这些简单的序列没有任何意义，但它们向我们展示了机器可以被教去阅读
如果我们扩展和发展这项技术，它有可能实时测序多糖甚至蛋白质，省去了多年的努力
" 商用纳米孔测序装置用于对脱氧核糖核酸进行测序，脱氧核糖核酸由四个核酸单元组成，被称为字母A、C、G和T，以各种各样的构型串联在一起
这种装置依靠离子电流通过一个只有几十亿分之一米宽的膜孔
脱氧核糖核酸链被放在洞的一边，随着电流的流动而被拉出来
每一种核酸在通过时都会在一定程度上堵塞这个洞，破坏电流并产生与该核酸相关的特定信号
这些设备目前用于野外工作，只是几种相对快速和自动化的脱氧核糖核酸测序技术之一
糖胺聚糖，或称糖胺聚糖，是一类结构复杂的聚糖——存在于生物体内的必需糖——存在于所有动物的细胞表面和细胞外基质上，在细胞生长和信号传导、抗凝和伤口修复以及维持细胞粘附方面发挥多种功能
目前从屠宰动物中提取的糖胺聚糖被用作药物和营养药物
像脱氧核糖核酸一样，糖胺聚糖可以细分为其组成的二糖单位
但是，尽管脱氧核糖核酸是由四个字母组成的一条直线，这些聚糖有几十个基本单位，有些附有硫酸基团，酸基团和酰胺基团
例如，即使是一个相对较小的六个糖单位的天然硫酸乙酰肝素分子也可能有32，768个可能的序列
由于这一挑战，聚糖测序仍然繁重，依赖于艰苦的实验室工作和复杂的分析，包括液相色谱-串联质谱和核磁共振光谱等技术
作为他工作的一部分，林哈特，一位多糖专家，他开发了一种普通血液稀释剂肝素的合成变体，对GAGs进行测序以了解天然存在的形式并开发合成变体
伦斯勒生物技术和跨学科研究中心的成员林哈特说:“使用标准的分析方法，我们花了两年时间对第一个简单的糖胺聚糖进行测序。”
“我们还有一个已经完成了大部分序列的，花了我们五年多的时间——可能还需要五年才能完成，” 研究小组认为纳米孔测序可以用来识别糖胺聚糖中的二糖单位，因此建立了自己的纳米孔装置，并利用林哈特实验室开发的化学酶法合成了四条硫酸乙酰肝素糖胺聚糖链
重要的是，这四种乙酰肝素硫酸盐非常简单——仅由四种不同类型的糖单元组合而成，组装成一条约40个单元长的链，并具有精心控制的组成和顺序
研究小组让每一种硫酸乙酰肝素通过纳米孔，并绘制出一张图表，描绘出该装置输出电压随时间的变化
四种变体中的每一种都在该装置中运行了2000多次，鉴于实验纳米孔的基本设计，增加了精确读数的统计可能性
林哈特说:“该装置实时测定了最简单的硫酸乙酰肝素的序列，并为四个样本中的每一个样本产生了一种我们的眼睛可以立即轻松识别的模式。”
“你可以立即看出它们是不同的
" 为了确保分析的公正性，该团队使用谷歌的深度神经网络将结果输入免费的机器学习和图像识别软件，训练该软件区分四种不同的模式，并识别硫酸乙酰肝素的每一种变体
最成功的机器学习模型产生了一个接近97%准确的分析
伦斯勒科学学院院长科特·布伦曼说:“糖胺聚糖序列中的信息含量可以大大超过相似数量的脱氧核糖核酸或核糖核酸，这意味着快速阅读糖胺聚糖序列的能力为理解生命的复杂生物化学打开了一个新的窗口。”
“这一概念证明研究将创新的纳米检测方法与最先进的机器学习工具联系起来，并展示了跨学科思维拓展知识前沿的能力
" 降低糖胺聚糖穿过纳米孔的速度可以提高精确度，并且该装置可以在额外的糖单位和更复杂的序列上进行训练，所有这些都是未来的研究目标
林哈特说，该机器将不得不学习10到20个糖单位的某个地方来完全排序一个糖胺聚糖
“这是概念的证明；我们让它读了两个字母的单词，”林哈特说
“一旦我们教它完整的字母表，它就能读出每一个不同的序列
它能读出所有的单词
"
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