保罗·谢勒研究所
片段选择
a)T2R-TTL复合体的βTub1-αTub2时间界面上sID βαII(体积表示)的位置
为简单起见，未显示RB3和TTL链
T2R-TTL复合物中的两个α-和两个β-微管蛋白单体分别以灰色和白色带状表示
F04、F36和F41结合姿态的叠加(分别为PDB id 5S4O、5S5K和5S5P)
微管蛋白的二级结构元件用蓝色标记
F04的碳原子用绿色表示，F36的用橙色表示，F41的用浅蓝色表示
氮原子是蓝色的，氧原子是红色的，硫原子是黄色的，氟原子是浅绿色的
c)片段F04、F36和F41的化学结构
F04与位点sID βαII结合的示意图
形成结合位点的残基显示为绿色表示疏水性，浅蓝色表示极性，深蓝色表示带电荷的残基
相互作用的残基αL242和αL252没有显示，因为它们位于配体下方
氢键用虚线表示，π堆积相互作用用黑色实线表示
红点代表结晶水分子
鸣谢:Angewandte Chemie国际版(2022)
多伊:10
1002/阿尼
202204052 保罗·谢勒研究所和意大利IIT理工学院的研究人员开发了一种新物质，可以使细胞骨架中的一种蛋白质失效，导致细胞死亡
这样，这种类型的物质可以防止例如肿瘤的生长
为了实现这一目标，研究人员将结构生物学方法与活性剂的计算设计相结合
这项研究发表在《天使化学国际版》杂志上
细胞骨架，也称为细胞骨架，作为线状蛋白质结构的动态网络，遍布我们所有的细胞
它赋予细胞形态，帮助蛋白质和更大的细胞成分的运输，并在细胞分裂中起着至关重要的作用
核心构件是蛋白质微管蛋白
它将自己排列成管状结构，即微管丝
附着在细胞骨架上的活性剂是最有效的抗癌药物之一
它们阻断微管蛋白，从而阻止肿瘤中的细胞分裂
PSI的研究人员与热那亚的意大利理工学院合作，现在已经开发出另一种使微管蛋白失效的强效物质
他们称之为“托达拉姆”
" “Todalam阻止微管蛋白以微管丝的形式排列自己，”第一作者Tobias Mühlethaler解释说，他在PSI的博士研究中共同设计和研究了这种物质
“蛋白质仍然像冷冻在一个不适合微管的结构中
" 设计合理 开发新药通常有两种不同的方法:研究人员可以测试大量的分子，找出似乎有希望的分子，或者他们可以专门设计达到预期效果的化学分子
PSI和IIT的研究人员选择了第二条道路，这通常更加困难
通过这样做，他们能够在自己的基础上进行研究，在这些研究中，他们已经找到了微管蛋白中分子可以特别好地对接的地方
这些是所谓的装订袋，他们发现了27个
此外，研究人员确定了56个与这些位点结合的片段
这项工作也发表在早期的《化学国际版》上
在基于这项先前工作的当前研究中，研究人员最初选择了一个新发现的微管蛋白结合口袋
他们使用计算设计将优先停靠在这一点的三个分子片段的结构结合成一个单一的化合物，然后在实验室中合成
PSI生物分子研究实验室的负责人米歇尔·斯坦梅茨说:“通过将三个片段组合成一个分子，我们希望增强效果，因为新分子可以更好地填充结合口袋。”
利用瑞士光源SLS的测量，研究人员检查了分子实际上如何适合结合袋
在接下来的两个周期中，他们改进了这种物质，直到他们到达托达拉姆
“用相对简单的化学方法，我们成功地得到了一种有效的化合物，”斯坦梅茨小组的科学家安德里亚·普罗塔自豪地说，他曾与米勒泰勒密切合作
简单化学结构 在细胞培养中，研究人员证明了托达拉姆可以杀死细胞
难怪，因为微管蛋白对生命至关重要
“一种物质与微管蛋白的关键部位结合得越好，对细胞的毒性就越大，”斯坦梅茨解释道
这使得Todalam成为开发药物的一个有希望的起点
目前临床使用的细胞骨架抑制剂是具有大而复杂结构的天然物质，因此难以合成
另一方面，新开发的化合物托达拉姆可以在实验室中通过简单的化学合成来生产
“这也意味着这种化合物可以相对容易地大量生产，”斯坦梅茨强调说
来源：由phyica.com整理转载自PH，转载请保留出处和链接！
