巴斯大学
在被称为转录的过程中，DNA被RNA聚合酶(RNAP)转录成信使RNA (mRNA)
在TBS期间，AP-1分子(蓝色)位于关键的DNA位点(黄色)，充当这一过程的路障，导致细胞死亡
当肽分子(红色和白色)与AP-1结合，将它从DNA链上敲下来并隔离它时，路障就被清除了(右图)
然后细胞存活下来
鸣谢:尼尔·卡德，肯特大学分子生物物理学教授 科学家们开发了一种新技术来加速抗癌药物的发现
该技术通过阻止危险蛋白质与细胞DNA相互作用，识别出可以在它们引发疾病之前关闭危险蛋白质的分子
英国巴斯大学和肯特大学的科学家开发了一种新的药物发现平台，名为转录阻断存活(TBS)，它有可能大大加快对致命癌症的治疗
这一突破还具有更广泛的意义，因为与癌症有关的蛋白质在许多其他疾病中也起着重要作用，包括骨质疏松症和炎性疾病，如类风湿性关节炎和银屑病
该大学生物和生物化学系的首席研究员乔迪·梅森教授说:“确定能够使科学家更快找到治疗严重疾病的新药候选物的过程，就像我们能够使用TBS一样，对研究来说是一个巨大的好处。”
药物研发缓慢、昂贵且复杂
通常，研究人员都在寻找能够结合致病蛋白质位点的药物分子
但是，仅仅结合到目标位置是不够的——治疗分子还必须有能力关闭危险的蛋白质
最重要的是，它必须在活细胞中成功做到这一点，并且没有太多的副作用
梅森教授说:“一个巨大的挑战是找到在细胞的苛刻环境中确保有害蛋白质活性功能丧失的方法。”
他补充说，“使用TBS方法，我们能够在第一次通过时消除粘附在细胞靶上的分子，但这些分子最终无法破坏致病蛋白的功能
通过从筛选过程中去除那些最终几乎没有治疗价值的分子，我们将节省大量的时间和金钱
" 尽管TBS可以用于发现许多疾病的候选药物，但梅森教授的新研究集中在寻找一种叫做肽(氨基酸的短链——蛋白质的构建单位)的分子，这种分子可以永久抑制一种叫做激活蛋白-1 (AP-1)的蛋白质的活性
AP-1天然存在于体内，在“开启”与许多细胞过程相关的基因中起着重要作用，但一旦失去控制，它就会成为癌症的主要参与者
都在装订里了 基因通过在一个被称为转录的过程中复制自身来发挥作用
这些副本以信使RNA (mRNA)的形式出现，然后将遗传信息转化为蛋白质——执行基因内编码指令的生命构建模块
AP-1首先通过与细胞DNA特定部分的基因启动子结合来促进癌细胞的生长，然后通过永久开启它们来劫持关键基因的表达
换句话说，AP-1迫使基因在错误的时间和数量制造mRNA和相应的蛋白质
正是这些蛋白，当过度表达时，与癌症的增殖有关
相反，通过抗癌肽的活性，AP-1可以被阻止与细胞的DNA结合，阻止其开启基因
研究第一作者Dr
同样来自巴斯大学生物和生物化学系的安德鲁·布伦南说:“使用TBS筛选平台，研究人员可以发现以某种方式结合AP-1的肽，以保证它不会过度刺激癌症相关基因
这些肽既可以阻止AP-1与DNA结合，也可以踢走AP-1已经配对的基因，使它们能够关闭脆弱细胞中的癌变信号
" 加倍努力的药物分子 现有的药物筛选技术已经允许科学家通过结合AP-1的能力来识别抗癌肽
然而，新药物筛选技术的一个主要优势和显著特征是，它允许科学家识别具有双重功能的肽:它们可以在AP-1与DNA结合之前和处于DNA结合状态时识别/结合AP-1，最终将AP-1从DNA中释放出来并完全关闭其功能
梅森教授说:“这种区分AP-1结合物和那些能够关闭AP-1功能的结合物的能力是这项技术的独特之处，它解决了一个迄今为止阻碍寻找‘功能活性’抑制剂的问题。”
TBS的另一个显著特征是，筛选技术发生在活细胞内，并且没有用标签(通常添加以帮助鉴定过程的分子标签)修饰蛋白质靶或肽库，标签可能改变功能，这是其他技术的常见问题
大多数已建立的筛选方法包括体外测试肽(即
e
活细胞外)，意味着靶结合是唯一考虑的因素
这可能会导致误报
梅森教授说:“当使用传统方法进行筛选时，你经常会发现，一种肽似乎对一种分离的蛋白质起作用，但当它用于细胞环境中时，却没有相同的效果，而且它肯定不能保证蛋白质的功能损失。”
在这项最近发表在JACS大学的工作中，梅森教授和他的团队筛选了超过130，000种不同的肽，以确定一种在功能上活跃的肽(图中的红色和白色),可以有效地阻止AP-1(蓝色)与特定的DNA序列(黄色)结合
这种作用有效地阻断了AP-1促进基因转录的能力
获得专利的TBS方法可以用于寻找治疗分子，这些治疗分子可以靶向与疾病有关的广泛的DNA结合蛋白
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