加州大学圣地亚哥分校
加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所摩尔实验室的盐生孢子培养物
这些细菌培养物产生盐孢酰胺A，这是一种有效的抗癌药物，目前正处于治疗胶质母细胞瘤的III期临床试验中
鸣谢:埃里克·杰普森/加州大学圣地亚哥分校 实验室多年的辛勤工作揭示了一种海洋细菌如何制造一种有效的抗癌分子
抗癌分子salinosporamide A，也称为Marizomb，正处于治疗胶质母细胞瘤(一种脑癌)的三期临床试验中
科学家们现在首次理解了激活分子的酶驱动过程
加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所的研究人员发现，一种叫做SalC的酶组装了研究小组所说的盐孢酰胺抗癌“弹头”
斯克里普斯的研究生凯瑟琳·鲍曼是一篇论文的第一作者，这篇论文解释了3月21日出版的《自然化学生物学》上的组装过程
这项工作解决了一个近20年的谜题，即海洋细菌如何制造盐孢酰胺分子特有的弹头，并为未来生物技术制造新的抗癌药物打开了大门
“现在科学家们明白了这种酶是如何使盐孢菌酰胺成为弹头的，这一发现可以在未来使用酶来生产其他类型的盐孢菌酰胺，这些盐孢菌酰胺不仅可以攻击癌症，还可以攻击免疫系统疾病和寄生虫引起的感染，”合著者布拉德利·摩尔说，他是斯克里普斯海洋学和斯卡格斯药学和药物科学学院的杰出教授
斯克里普斯海洋研究所
D
学生凯特·鲍曼与实验室主任布拉德利·摩尔一起在生物安全柜中培养新的盐生孢子菌，以便进一步研究
这些细菌培养物产生盐孢酰胺A，这是一种有效的抗癌剂，目前正处于胶质母细胞瘤的III期临床试验中
鸣谢:埃里克·杰普森/加州大学圣地亚哥分校
Salisporamide在斯克里普斯和加州大学圣地亚哥分校有很长的历史
斯克里普斯海洋研究所的微生物学家保罗·詹森和海洋化学家比尔·费尼卡尔在1990年从热带大西洋的沉积物中收集了这种微生物后，发现了盐孢菌酰胺A和产生这种分子的海洋生物
该药物开发过程中的一些临床试验在加州大学圣地亚哥分校的穆雷斯癌症中心进行
“这是一个非常具有挑战性的10年项目，”鲍曼的顾问摩尔说
“凯特已经能够将10年来的早期工作整合在一起，让我们跨越终点线
" 对鲍曼来说，一个大问题是找出有多少种酶负责将分子折叠成活性形状
涉及多种酶还是只有一种？ “我会把钱押在不止一个人身上
最后，它只是SalC
这令人惊讶，”她说
摩尔说盐孢酰胺分子具有穿过血脑屏障的特殊能力，这解释了它在胶质母细胞瘤临床试验中的进展
这种分子有一个小而复杂的环状结构
它开始是一个线性分子，折叠成更复杂的圆形
“大自然创造它的方式非常简单
作为化学家，我们不能像自然界那样制造这种分子，但自然界是用一种酶制造的，”他说
所涉及的酶在生物学中很常见；它参与人类脂肪酸和微生物中红霉素等抗生素的产生
杨和在马萨诸塞州沃尔瑟姆的形态治疗学
和巴西国家能源和材料研究中心的丹妮拉·特里韦拉确定了SalC的分子结构
为此，他们使用了先进的光源，这是一种强大的粒子加速器，可以产生X射线光
S
能源部劳伦斯伯克利国家实验室
“SalC酶执行的反应与正常的酮合酶非常不同，”鲍曼说
正常的酮合酶是一种帮助分子形成线性链的酶
相反，SalC通过形成两个复杂的反应性环状结构来制造盐孢酰胺
一种酶可以形成这两种环结构，这是合成化学家很难在实验室中制造的
有了这些信息，科学家们现在可以突变这种酶，直到他们发现有希望抑制各种疾病的形式
这种海洋细菌叫做热带盐孢菌，它制造盐孢酰胺来避免被捕食者吃掉
但是科学家发现盐孢酰胺A也可以治疗癌症
他们已经分离出了其他盐孢酰胺，但是盐孢酰胺A具有其他盐孢酰胺所没有的特征——包括对癌细胞有害的生物活性
谈到降解无用或受损蛋白质的蛋白质复合物时，鲍曼说:“抑制蛋白酶体使其成为一种很好的抗癌剂。”
但是在免疫细胞中发现了另一种蛋白酶体
如果科学家能设计出一种与盐孢酰胺A略有不同的盐孢酰胺会怎样？一种很难抑制癌症倾向的蛋白酶体，但擅长抑制免疫蛋白酶体？这种盐孢酰胺可能是一种高度选择性的自身免疫性疾病的治疗方法，这种疾病会导致免疫系统攻击它应该保护的身体
“这就是产生其他一些盐孢菌酰胺的想法
获得这种安装复杂环状结构的酶SalC为未来打开了大门，”鲍曼说
正如鲍曼的合作者名单所证明的那样，摩尔的团队早在十多年前就开始了这个项目
做出贡献的前摩尔实验室博士后科学家是德国德累斯顿技术大学的Tobias Gulder巴西国家能源和材料研究中心的Daniela Trivella和马萨诸塞州沃尔瑟姆的形态治疗学的珀西瓦尔·杨-陈婷
维克拉姆五世
申德目前是摩尔实验室的博士后科学家
另外两位合著者是该项目的长期合作者:贝勒大学的斯里库马·韦拉拉斯和丹尼尔·罗莫
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