CCDC-剑桥晶体学数据中心
热点图使用经验数据来评估蛋白质结合位点，以了解口袋的成药能力，确定药物设计的优先次序，并找出可能驱动化合物选择性的相似蛋白质的差异
鸣谢:Mihaela D Smilova，合著者，牛津大学药物发现中心的研究生研究员 蛋白质药物靶标的结构数据量持续增长
然而，成功地挖掘这些数据以形成推动药物发现的可测试的假设可能被证明是具有挑战性的
对靶蛋白的选择性是开发新疗法的关键特性
在最近发表在《化学信息和建模杂志》上的一篇论文中，来自CCDC、Exscientia和牛津大学的作者展示了利用“系综热点图”的自动化过程如何能够识别关键的结构差异，这些差异有助于化合物对一种蛋白质的选择性超过另一种蛋白质
热点图在推进药物设计中的作用 热点图量化了化合物在首选结合位点利用相互作用的倾向，提供了一个三维数据网格来帮助对化合物进行评分和优先排序
这种方法的强大之处在于它如何在早期药物发现过程中发现关键的相互作用，然后将信息提炼为易于解释的结果
克里斯·拉杜是Exscientia的结构生物信息学负责人，也是这篇论文的合著者
“在药物发现项目的早期添加热点图，可以单独使用蛋白质结构提供分子蓝图，”Radoux说
“这可以用来帮助确定一个给定的靶蛋白口袋的可药用程度，并为化合物设计优先考虑片段起点
得分最高的交互可以用来指导计算方法和算法
" 热点地图推动凝聚性药物设计 这种方法自动分析整个蛋白质家族，因为同一家族中的蛋白质通常具有相似的结合位点
根据合著者、牛津大学药物发现中心的研究生研究员Mihaela D Smilova的说法，必须了解完整蛋白质组和目标蛋白质家族中的选择性特征，才能开发出安全有效的药物
她说，与不相关的靶蛋白相互作用会导致不必要的副作用和毒性
然而，有效的药物经常利用“多元药理学”的好处
" “引入多药药理学，或调节多个靶点的能力，可能有助于防止耐药疾病表型的发展，”Smilova说
“因此，成功的候选药物在其靶家族中具有精细调节的选择性特征——与积极影响疾病表型的靶相互作用，并避免导致有害副作用的相互作用
" 使用热点地图作为计算工作流的输入意味着研究人员可以快速探索化学空间
“这通过总结信息并以一种既可被药物化学家解释又可用于进一步计算分析的方式呈现来节省时间，”Smilova说
利用真实世界的经验数据提高可靠性 用于生成热点地图的脚本是一个名为“热点API”的Python包，它通过CCDC的IsoStar交互库利用剑桥结构数据库(CSD)中的数据
CSD是世界上小分子有机和金属有机晶体结构的储存库，包含超过1
来自X射线和中子衍射分析的一百万个结构
IsoStar是一个web应用程序，它使用CSD生成数千个交互式三维散点图，这些散点图显示了化学官能团对之间相互作用的发生概率和空间特征
博士；医生
杰森·科尔是CCDC大学的高级研究员
“使用CSD数据进行这种类型的分析提供了与基于能量计算的方法不同的见解，因为在CSD中观察到的相互作用不仅仅受其强度的影响，”Cole说
研究的影响 Exscientia是pharmatech的全球领导者，位于高级人工智能应用和复杂药物发现的界面
他们已经在多个药物发现项目中实现了内部热点映射，并使用它来指导目标验证和药物设计
此外，剑桥大学的一个研究小组最近在《自然》杂志上发表了他们如何使用片段热点图来确定可能有助于设计DNA依赖的蛋白激酶催化亚单位抑制剂的结构，这显示了作为癌症治疗剂的潜力
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