作者:宾夕法尼亚州立大学盖尔·麦考密克
根据新的研究，图中所示的TokK酶有助于合成甲基链，从而使碳青霉烯类抗生素避开抗生素耐药性
信用:诺克斯等人
, 2022 一种被称为碳青霉烯类的强大抗生素，由于其结构中的特殊原子链，可以避免抗生素耐药性
现在，来自宾夕法尼亚州立大学和约翰·霍普金斯大学的一组研究人员已经对一种参与创造这种链的酶进行了成像，以更好地理解它是如何形成的——或许还可以复制这一过程来改进未来的抗生素
一篇描述这一过程的论文发表在2月2日
2在《自然》杂志上
碳青霉烯类是天然存在的强效广谱抗生素，属于更大的β-内酰胺类抗生素，也包括青霉素
碳青霉烯类通常被用作治疗细菌感染的最后手段，包括医院获得性和呼吸机相关性细菌性肺炎——这在新冠肺炎疫情战争期间是一个日益严重的问题
某些碳青霉烯类的侧链包含两个或三个甲基——一个碳原子和三个氢原子——这有助于阻止抗生素耐药性
“在许多情况下，细菌可以通过降解抗生素中被称为‘β-内酰胺环’的结构来进化出对β-内酰胺抗生素的耐药性，这使得它无效，”宾夕法尼亚州立大学的生物化学家、霍华德·休斯医学研究所的研究员、该论文的作者斯夸尔·布克说
“但是侧链中甲基的加入阻止了这种降解，使碳青霉烯类成为强大的临床工具
在这项研究中，我们对一种叫做TokK的蛋白质进行了成像，我们知道这种蛋白质有助于侧链的合成，以便重建这一过程中的初始化学步骤
" TokK是一种参与甲基化过程的自由基SAM(S-腺苷甲硫氨酸)酶——增加一个甲基
在这种情况下，TokK有助于促进抗生素中三个甲基的添加，构建对抗生素至关重要的侧链
研究人员发现，像大多数自由基SAM酶一样，TokK首先使用铁硫簇将SAM分子转化为“自由基”，从而推动反应向前发展
然后自由基从正在构建的抗生素中带走一个氢原子
然后，TokK从其结构的一部分(称为甲基钴胺素)中提供一个甲基到抗生素的空位上，在这个空位上氢被去除了
这个甲基化过程重复三次，最终产生带有三个甲基的侧链
宾夕法尼亚州立大学的研究生、该论文的作者海莉·诺克斯说:“在这个过程中，TokK就像一个支架，将甲基钴胺素(SAM分子)和抗生素聚集在一个理想的位置，以便甲基转移。”
“第二个甲基实际上比我们根据能量学所预期的附着得更快
我们认为这是因为组件从第一步开始就已经很好地对齐了
" 钴胺素，也称为维生素B12，有助于促进各种酶驱动的反应
然而，这种类型的“自由基化学”在已知的涉及钴胺素的反应中并不常见，这表明钴胺素可能在许多反应中发挥不同于预期的作用
布克说:“通常，我们认为甲基钴胺素参与了我们所说的‘极性化学’而不是‘自由基化学’。”
“但在这里，我们发现TokK，以及我们认为的许多其他钴胺素依赖的自由基SAM酶，使用自由基化学
事实证明，钴胺素的用途比我们之前所理解的要广泛得多
" 这种对碳青霉烯类中侧链是如何产生的更好的理解可以为如何复制这一过程和潜在的改进抗生素提供重要的见解
Alsoph H的克雷格·汤森(Craig Townsend)说:“一种自由基SAM酶的多重甲基化是不寻常的，尽管不是前所未有的，并且已经在自然界中创造了碳青霉烯核心的两个和三个碳变体的‘文库’。”
约翰·霍普金斯大学化学教授，论文作者
“对于抗生素活性来说，两个甲基可能是最佳的，但人们想知道，将TokK工程化，引入四个或更多这样的基团，是否能进一步改善对抗细菌耐药性的战斗
" 布克是埃文·普格大学的化学、生物化学和分子生物学教授，也是宾夕法尼亚州立大学埃伯利杰出科学家族讲座的主持人
除了布克、诺克斯和汤森，研究团队还包括宾夕法尼亚州立大学化学、生物化学和分子生物学副教授李正吉·博阿尔和约翰·霍普金斯大学研究生埃里卡·罪人
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