浙江大学
CCR 1-Gi复合物的冷冻电镜结构
学分:浙江大学 哮喘是世界范围内最常见的慢性呼吸道疾病之一，其患病率呈上升趋势
流行病学研究显示，在不同国家，哮喘的发病率从1%到18%不等
全世界有超过4亿人患有哮喘
中国20岁及以上的哮喘患者超过45人
七百万
然而，哮喘的治疗远不能令人满意
因此，迫切需要探索哮喘的发病机制，寻找新的治疗靶点
教授
沈华豪与教授
浙江大学医学院第二附属医院的应教授与
浙江大学医学院的张燕将内源性趋化因子CCL15的不同N端截短体鉴定和表征为靶向CCR1的平衡或偏向激动剂，为开发靶向CCR1的哮喘药物奠定了坚实的基础
他们的发现发表在12月24日的《自然化学生物学》杂志上
早在2003年，沈华豪就率先证明嗜酸性粒细胞可以直接诱发哮喘
经过10多年的不懈努力，申和应进一步阐明了趋化因子受体CCR1激活的关键作用
他们首次将CCR1及其配体确定为哮喘治疗的新靶点
然而，近二十年来，所有针对趋化因子受体的哮喘小分子药物都在II期临床试验中失败
“我们已经清楚地确定了炎症中CCR1激活的关键，但我们无法找到抑制它的可行方法
这是因为我们无法破译它的内在机制
因此，我们不能精确地调控它，”英说，“我们希望我们能对CCR1和它的配体之间的相互作用有一个清晰的了解，从而解开这个谜。”
" 趋化因子受体CCR1是G蛋白偶联受体(GPCR)的一种
GPCRs是最大的跨膜蛋白家族，是人体内最重要的药物靶点
教授
张燕长期致力于GPCR信号与结构药理学研究
他开发了基于低温电子显微镜的GPCR结构药理学，并在GPCR结构药理学领域取得了一系列成就
因此，沈、应和张共同努力解析了结合于不同CCL15截短形式的CCR1的G蛋白复合物的高分辨率结构
他们发现炎症中金属酶分泌的增加就像一把锋利的刀，可以将CCL15配体切割成三种不同长度的亚型:CCL15L、CCL15M和CCL15S
这三种趋化因子可以导致不同的信号通路
冷冻电镜密度图显示Tyr291 (Y2917
43)在CCR1的正交空间结合口袋中显示出与不同配体的明显不同的构象
CCL15的偏向信号特性在2917年后几乎消失在空气中
43是突变的，表明Y2917
43是介导CCL15在CCR1上偏向激活的关键氨基酸位点
这项研究与药理学和计算研究一起揭示了Y2917不可或缺的作用
43在鉴定GPCR配体和信号传导方面
“2917年
43就像是一个决定信号方向的铁路转换工，”张说
“一旦我们知道了信号分子是如何激活CCR1的，我们将能够找到阻止它们工作的方法
因此，我们可能会考虑如何在未来的工作中封住这个“开关工”
" “基础研究的最终目的是为临床医学服务
接下来，我们将致力于开发靶向CCR1的结构导向小分子药物
到目前为止，我们在小分子药物和CCR1识别机制的研究方面取得了一些进展，”沈说
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