作者:索尼娅·费尔南德斯，加州大学圣巴巴拉分校
信用:Pixabay/CC0公共领域
酶是生物学的催化剂，将分子结合在一起，将它们分开，并在从消化到呼吸的所有过程中重新配置它们
长期以来，它们的可用性、效率和特异性使其在生物系统以外的反应中也很受欢迎，包括那些涉及食品保存、洗涤剂和疾病诊断的反应
加州大学圣巴巴拉分校化学助理教授杨洋说:“酶是大自然的特权催化剂。”
“它们能以惊人的选择性催化反应
“过去三十年的努力也导致了定制化酶的发展——酶快速进化为定向目的，与特定分子相互作用，从而以无与伦比的选择性获得高产量的所需产品
然而，杨补充说，酶能允许的反应相对有限——由于它们以较低的材料、能源和环境成本高效生产产品的强大能力，这种反应有点小
为了弥合这一差距，融合两者的优点——多功能性和选择性，杨和他的研究团队开发了一种方法，通过这种方法，某些酶可以被诱导促进以前在生物世界中从未观察到的有用反应，从而扩大它们的种类，并为以前从未由酶进行的过程开辟可能性
“如果我们能开发出这些所谓的新自然酶活性，那么我们就有非常强大的生物催化剂用于制药和农业化学工业，”杨说，他与加州大学圣巴巴拉分校和匹兹堡大学的同事一起撰写了一篇论文，发表在《科学》杂志上
3D化学 立体化学(也称为三维化学)对于控制小分子药物的生物活性至关重要
大多数生物大分子，包括脱氧核糖核酸和蛋白质，都是手性的，这意味着它们在结构上是不对称的
“这就像你的左手和右手:它们看起来一样，但它们不是可叠加的，这意味着它们是手性的，”杨解释说
“为了有效地与这些手性生物大分子相互作用，小分子药物必须设计有特定的立体化学
通常，手性药物分子的一种对映异构体非常有效，而另一种对映异构体无效甚至有毒
" 他说，创造这种有价值的手性分子的最有效方法是基于不对称催化，这是一种特制催化剂选择性产生一种对映体(不可叠加的手性分子)而不是另一种对映体的过程
不幸的是，在不对称催化领域仍然存在许多挑战
特别是，一类广泛使用的反应——即自由基反应或涉及开壳中间体的反应——尚未屈服于不对称催化
这个问题长期以来一直困扰着合成化学家
杨说:“有机自由基是合成化学中非常常见且极其活跃的反应中间体。”
“然而，众所周知，控制这些反应的立体化学非常非常困难
" 他解释说，出现了两个问题
一是自由基一旦生成，通常不会与催化剂紧密相互作用
“因此，没有办法对这些由激进分子介导的债券形成施加立体控制，”他说
其次，经常会有活性-选择性的权衡
“如果你有一个高度活跃的物种，那么你将相对难以控制涉及这些中间体的反应的选择性
所以通常会有一个权衡，”杨说
解决方案？定向进化——进化酶来控制自由基
2018年获得诺贝尔奖的加州理工学院化学工程师弗朗西斯·阿诺德(Frances Arnold)是杨的博士后顾问，该团队以此为线索，对细胞色素P450进行了多轮迭代进化和筛选
金属酶的超家族存在于生命的所有领域，它含有血红素——一种含铁的分子——对催化作用至关重要
杨解释说:“定向进化利用这几轮突变和筛选来优化酶的功能。”
“在这个过程中，我们通过DNA操作创建了一个巨大的酶变体库
“有了靶反应的DNA文库，研究人员可以表达和筛选他们的蛋白质突变体，以帮助鉴定有前途的酶催化剂
然后，改良后的酶成为下一轮工程的母体
这样，通过突变和筛选的迭代循环，达到最佳的酶活性和选择性
使用这种方法，研究人员能够改变酶的用途，进行“非天然的生物催化反应，即立体选择性原子转移自由基环化反应”，将合成催化的力量和控制自然的能力与酶催化结合起来
这种新能力开辟了许多可能性，包括新进化的酶可以作用的更广泛的分子种类
杨说:“总体目标是将我们开发的生物催化剂应用于制药和农业化学工业。”
“最终，有了新的工具，我们将能够开发出对我们的社会有用的有价值的药物和除草剂
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