威斯康星大学麦迪逊分校
信用:CC0公共领域
一点回旋的余地可能正是医生所要求的
新的研究表明，用于治疗二型糖尿病的短肽——蛋白质的小块——如果能够在不同形状之间灵活地来回移动，可能会更有效
这一发现可能有助于改善这些糖尿病药物和其他可能的治疗肽的药物设计
更广泛地说，这一发现反驳了人们的普遍看法，即体内的分子信号机制是基于拥有一个理想的——静态的——伴侣来激活细胞受体
生命的机制可能比以前想象的更有活力
这种被称为GLP-1的肽，以前被认为是采用了一种严格的螺旋状
与锁定在这种螺旋形状中的肽相比，设计成在其末端附近形成突然扭结的肽更好地激活了其细胞靶标，从而促进胰岛素从胰腺中释放
很有可能，在人体内，GLP-1能够在这两种形式之间来回切换，最大限度地发挥其潜能
指导这项新研究的威斯康星大学麦迪逊分校的化学教授萨姆·盖尔曼说:“我认为大多数分子科学家都有一个图像，即这种与受体结合的肽具有单一的理想形状。”
“我们要说的是，这两个单元之间理想互动的愿景可能过于简单
为了有效，这种肽需要在某些方面保持流动性
" 盖尔曼和一个国际合作的研究人员于12月16日发表了他们的发现
22发表在《自然化学生物学》杂志上
这项工作由布莱恩·卡里领导，当时他是盖勒曼实验室的博士生
许多激素是肽，包括胰岛素和GLP-1
这些肽为影响新陈代谢的细胞提供关键信息，例如通过控制血糖
肽通过结合和激活细胞外的特殊受体蛋白来传递这些信息
生物学家经常把这种肽想象成一把钥匙，可以插入并打开受体的锁
就像钥匙一样，正确的形状对于肽的正常工作至关重要
制药商经常试图调整肽的形状，使其成为更好的药物
因为GLP-1采用了螺旋状，所以假设迫使肽更加螺旋状可能会使GLP-1更好地激活其体内的目标
然而，当卡里改造GLP-1样肽以更好地形成这种螺旋状时，他发现它们的效力较低
为了挖掘这一意想不到的发现，卡里设计并创造了一系列不同形状的GLP-1品种进行测试
利用天然肽中通常没有的氨基酸，卡里能够产生两种形状
一类是螺旋贯穿其长度，而另一个弯曲的角度接近一端
当研究小组测试这些不同的形状时，他们发现了一个难题:螺旋肽与受体紧密结合，但却不善于激活受体；扭结的蛋白质结合微弱，但当它们最终对接时，有效地激活了受体
为了解决这个难题，研究小组想出了一个GLP-1可能如何工作的新模型
在这个模型中，GLP-1以螺旋的形式结合并激活它的目标——适合锁的正确形状的钥匙
然后，GLP-1号能够切换到一个新的形状，并在接近结束时扭结
这种扭结有助于重置GLP一号的细胞目标，为它发送新信号做准备
然后，肽可以切换回螺旋，再次完全对接并再次激活目标
“通过来回移动，但永远不要完全离开受体，你可以保持信号传导，作为一种信号诱导肽更有效，”盖尔曼说
只有能够来回切换的肽才能完成这一壮举
该模型得到了数据的支持，数据显示GLP-1样肽以两种不同的形状与其受体结合
这种对不同蛋白质形状的分子级成像，被称为Cryo-EM，帮助科学家了解生物机器是如何配合在一起工作的
盖尔曼说:“看到Cryo-EM的结构，并认识到有两种状态，这种快乐是看到了强有力的证据，证明有第二种状态在这里发挥功能作用。”
展望未来，盖勒曼说，制药商应该考虑他们选择的肽是否同样受益于能够采用多种形状
“我们通常会想到我们试图获得的单一理想化结构
但我会从这些结果中得出结论，实际上最有效的方法是确保你保持特定模式的灵活性，”他说
“如果你有这样的想法，那么你会以不同的方式看待分子
"
来源：由phyica.com整理转载自PH，转载请保留出处和链接！
