约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院
信用:Pixabay/CC0公共领域
研究人员正在研究开发一类新型抗病毒药物的方法，以治疗冠状病毒，包括导致新冠肺炎的新型冠状病毒病毒，他们已经开发了一个平台，可以快速筛选成千上万种化合物，以确定潜在的候选药物
该团队由约翰·霍普金斯彭博公共卫生学院的研究人员领导，使用他们的新高通量平台筛选抑制大结构域的药物化合物，大结构域是一种在冠状病毒生命周期中起关键作用的蛋白质折叠
先前的研究表明，一些冠状病毒和α病毒在很大程度上丧失了它们在细胞中复制的能力，并在动物中引起疾病，因为它们的大结构域的酶活性被破坏
在这项研究中，研究人员瞄准了新型冠状病毒的Mac1巨域
这被认为是第一个高通量系统，可以筛选阻断大结构域活性的化合物
在一次原理验证演示中，他们使用筛选平台来识别现有的阻断冠状病毒Mac1活性的药物
研究人员随后表明，其中一种药物没有破坏与Mac1最相似的人类巨域的酶活性
影响人类大结构域的化合物更有可能对患者造成不必要的副作用
新的筛选平台可能有助于开发广谱药物，治疗包括新型冠状病毒在内的现有冠状病毒，以及可能从蝙蝠等动物宿主中出现的潜在新型冠状病毒
该发现发表在12月14日的美国化学生物学杂志上
该研究资深作者安东尼·K说:“一种病毒特异性巨域抑制剂药物可能非常有助于治疗新冠肺炎病、MERS以及未来可能由新型冠状病毒引起的疫情病。”
L
梁，博士
D
，彭博学院生物化学和分子生物学系副教授
“虽然开发新药需要时间，但我们多功能的筛查平台给了我们希望，我们有朝一日能找到一个
" 研究人员指出，Mac1也是一个有希望的药物靶点，因为它保存在新型冠状病毒变种中，包括Delta和Omicron
Mac1在新型冠状病毒发现于一种叫做nsp3(非结构蛋白3)的蛋白质上，具有一种叫做ADP-核糖水解酶活性的酶活性
在这项研究中，Leung和他的同事开发了一种叫做ADPr-Glo的简单分析方法，通过发光来记录一个大结构域的酶活性程度
在存在抑制大畴的化合物时，发光将降低
在这次演示中，他们使用该分析方法快速筛选了两个现有药物化合物的小文库——总共3233种化合物——以了解它们抑制Mac1的能力
研究人员还测量了这些抑制Mac1的化合物抑制人类巨噬细胞D2的能力，巨噬细胞D2是一种ADP核糖水解酶，是与Mac1最接近的人类对应物
MacroD2突变或缺失与癌症形成和神经障碍有关
由于影响MacroD2的化合物可能会对患者造成不必要的副作用，因此本研究旨在证明这种新方法可以在不影响MacroD2的情况下鉴定出抑制Mac1的化合物
这些实验发现了一种现有的药物，达沙替尼，它能以中等的效力抑制Mac1，但不能显著抑制人类巨噬细胞D2
值得注意的是，它还能抑制导致中东呼吸综合征的另一种高致病性冠状病毒的Mac1
达沙替尼是一种白血病药物，被开发用于靶向另一类酶，从而在人类中达到Mac1以外的其他靶点
已知达沙替尼在抑制Mac1的浓度下对细胞有毒
它需要修饰才能成为抗冠状病毒感染的抗病毒药物
鉴定这种药物表明，病毒Mac1的独特结构可以被小分子药物靶向，而不会影响它们最接近的人类对应物
正在进行的疫情再次强调了在近期和未来大流行中确定和开发抗病毒治疗的紧迫性
今年年初，美国
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国家过敏和传染病研究所发起了一项针对大流行的抗病毒计划，以促进开发对抗疫情病毒的新药
研究人员计划继续筛选化合物来鉴定新的Mac1抑制剂
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