纽约大学
从细胞培养物中纯化的丙型肝炎病毒的电子显微照片
比例尺是50纳米
学分:洛克菲勒大学丙型肝炎研究中心
根据纽约大学研究人员领导的发表在《细胞化学生物学》上的一项新研究，美国食品和药物管理局批准的一种治疗丙型肝炎的药物可以增加细菌对抗生素的敏感性，并降低抗生素耐药性的可能性
这种名为telaprevir的药物通过阻断细菌中伴侣蛋白的功能起作用，伴侣蛋白是细胞中折叠其他蛋白质的重要蛋白质
该研究的资深作者、NYU大学化学助理教授塔尼亚·卢波利(Tania Lupoli)说:“Telaprevir是第一种先前获得临床批准的化合物，已被证明可以抑制细菌中的伴侣功能。”
“我们的研究标志着在开发小分子伴侣抑制剂方面迈出了至关重要的一步，这种抑制剂可用于细菌，以增加抗生素的效力，减缓抗生素耐药性的演变
" 从单细胞细菌到人类，伴侣蛋白几乎存在于每种生物的每一个细胞中
由于它们在折叠其他蛋白质中的关键作用——以及蛋白质错误折叠时会发生什么，这可能导致细胞毒性——伴侣蛋白是正在进行的药物发现研究的目标，但研究人员一直在努力寻找能够特异性靶向或结合伴侣蛋白的小分子
在这项研究中，研究人员试图找出可以关闭致病细菌中伴侣功能的小分子
针对结核分枝杆菌这种导致结核病的微生物，他们筛选了大约25000种化合物——包括1300种批准的药物——来鉴定抑制分枝杆菌伴侣的小分子
他们找到了一种叫做特拉普韦的抗病毒药物，这种药物被美国食品和药物管理局批准用于治疗丙型肝炎
在实验室使用模式分枝杆菌进行的一系列实验中，他们证明了telaprevir与分枝杆菌伴侣蛋白结合，并阻断其折叠蛋白质的能力
这使得分枝杆菌对抗生素更加敏感，包括链霉素，一种常用的结核病药物
伴侣蛋白还可以稳定细胞中导致抗生素耐药性的蛋白质，因此使用telaprevir阻断伴侣蛋白功能降低了分枝杆菌对一线结核病药物利福平的耐药性
减少抗生素耐药性是美国主要的公共卫生优先事项
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在世界各地，随着抗生素变得越来越无效，越来越多的感染——包括肺结核——变得越来越难以治疗
卢波利说:“未来，我们设想小分子伴侣抑制剂可以与抗生素联合使用，以增强抗生素的效力并降低耐药性。”
虽然研究人员很兴奋地将特拉普韦确定为伴侣抑制剂，但他们仍在继续探索数百种特拉普韦类似物——分子结构相似的化合物——以确定其他化合物是否与伴侣结合得更紧密，这是将研究转移到动物或临床研究的关键因素
未来的工作还将探索如何靶向伴侣抑制剂，仅关闭某些伴侣——例如，阻断细菌中的伴侣，但不阻断人类细胞中的伴侣
卢波利说:“我们的工作有助于建立一个小分子列表，这些小分子阻断了伴侣蛋白的功能，并为正在进行的研究提供了一个有希望的途径，研究telaprevir及其类似物在使用抗生素时可以发挥的作用。”
其他研究作者包括NYU化学系的乔丹·霍斯费尔特、阿翁·理查兹、孟政、布洛克·尼尔森和艾米·杨；洛克菲勒大学的卡罗琳娜·阿杜拉和弗雷泽·格利克曼；斯隆·凯特琳研究所的艾利森·费伊；NYU格罗斯曼医学院的威廉·瑞萨格和碧翠丝·尤伯海德
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