宾夕法尼亚大学
信用:CC0公共领域
当生物学家和化学家竞相开发新的抗生素来对抗不断变异的细菌(预计到2050年将导致1000万人死亡)时，工程师们正通过不同的视角来解决这个问题:在人类基因组中寻找天然存在的抗生素
基因组中数十亿个碱基对本质上是一长串代码，包含制造身体所需的所有分子的指令
这些分子中最基本的是氨基酸，它是肽的组成部分，而肽又结合形成蛋白质
然而，关于特定指令集的编码方式和编码位置，还有很多需要了解的地方
现在，将计算机科学方法引入生命科学问题，宾夕法尼亚大学跨学科研究小组使用了一种精心设计的算法来发现隐藏在这种代码深处的一组新的抗菌肽
这项研究发表在《自然生物医学工程》杂志上，由生物工程、微生物学、精神病学、化学和生物分子工程总统助理教授塞萨尔·德·拉·富恩特及其博士后马塞洛·托雷斯和马塞洛·梅洛领导，研究范围涵盖宾夕法尼亚工程和宾夕法尼亚医学
那不勒斯大学费德里科二世的合作者奥兰多·克雷斯岑齐和尤金尼奥·诺托米萨也对这项工作做出了贡献
“人体是一个信息宝库，一个生物数据集
通过使用正确的工具，我们可以挖掘出一些最具挑战性的问题的答案。”
“我们用‘加密’这个词来描述我们发现的抗菌肽，因为它们隐藏在似乎与免疫系统没有联系的更大的蛋白质中，而免疫系统是我们期望找到这种功能的区域
" 抗菌肽(AMPs)是天然存在的小分子，几乎由所有生物产生
由于其保护身体免受感染的能力，识别新的AMPs一直是一个活跃的研究领域，但是传统的搜索方法，主要基于化学直觉和实验，已经将肽抗生素的发现限制在传统AMPs之外
“在这项研究中，我们应用了一种新的方法，利用人工智能在以前未被认识的地方发现抗生素
德·拉·富恩特说:“还有什么比探索我们自己的生物信息、基因和蛋白质的集合更好的起点呢？”
研究人员的方法始于所有氨基酸共有的理化特性:它们长度为8至50个氨基酸，带正电荷，同时具有疏水和亲水部分
这种新方法就像搜索功能一样，可以在基因组和蛋白质组中识别具有抗菌特性的肽
“想象一下，你想在庞大的word文档(如百科全书)中找到一个特定的单词
你只需使用搜索功能，为你要查找的文本设置参数，算法就会迅速突出文档中所有匹配的区域，”de la Fuente说
“这基本上是我们在寻找新抗生素时采取的方法
我们知道我们要寻找的分子种类，并利用算法像搜索功能一样在整个人体内寻找它们”
该算法搜索了蛋白质组，即体内完整的蛋白质组，并返回了43，000个长度为8至50个氨基酸的肽，其中许多都是在蛋白质组的一个新区域中一起发现的
然后，根据包括所有参数在内的适应度函数，将这一范围广泛的潜在抗菌剂筛选为2，603种肽
为了验证这些算法衍生肽的抗微生物特性，合成了55个肽，并将其暴露于包括大肠杆菌在内的8种不同病原体
导致葡萄球菌感染和肺炎的大肠杆菌和细菌
“我们发现63
这55种加密肽中有6%显示出抗菌活性，”de la Fuente说
“有趣的是，这些肽不仅抵御了世界上一些最有害细菌的感染，还针对对我们有益的肠道和皮肤共生生物
我们推测，这可能表明这些肽也可能具有微生物群调节作用
" 研究小组还测试了这些肽协同作用的能力，发现来自体内同一生物地理区域的肽混合物能够将它们抵抗感染的能力提高100倍
“这种协同效应很可能已经在我们体内发生了，”德拉·富恩特说
“我们的算法发现的一些肽在生理相关的水平上表现出抗菌活性
这些分子遍布全身，包括免疫系统
一个令人惊讶的发现是，这些肽不仅在免疫系统中被编码，而且在消化、循环和神经系统中也被发现，例如，这表明对抗由入侵生物引起的感染可能是一种比以前认为的更全面的方法
" 当在相关临床前小鼠模型中进行体内测试时，这些肽再次被证明可以抵御感染，将细菌载量降低了三个数量级，这种能力与已知的强效抗生素和AMPs相当
此外，在小鼠模型中使用这些肽作为抗生素没有导致任何毒性迹象
作为抗生素发现的主要关注点之一，细菌耐药性是研究人员面临的下一个挑战
de la Fuente说:“因为这些加密的肽具有作为天然抗生素应用的潜力，我们需要了解它们如何影响细菌的突变，以了解它们是否会促进耐药性。”
“我们发现，这些加密的分子通过渗透细菌的外膜来攻击细菌，而外膜是细菌生存不可或缺的细胞器
这种更具破坏性的膜渗透需要大量能量和多代突变才能在细菌中产生耐药性，这表明这些新发现的肽是可持续抗生素的良好候选物
" 通过了解某些蛋白质在某些情况下可以被切割以分泌加密的肽，我们可以更好地理解人体自然保护自己免受感染的能力，同时在基因组水平上保存能量，在基因组水平上，一个基因编码一种蛋白质，这种蛋白质可以发挥许多超出其最初生理作用的有用功能
“这项工作强调了每一个有机体都是一个代码数据集，人工智能可以应用于这个数据集来寻找相关的分子，”de la Fuente说
“这一工具有可能应用于基因组和蛋白质组之外的‘omes’，如转录组和代谢组，以快速、彻底地搜索这些分子的广泛位置，无论它们是抗微生物的、抗癌的还是抗病毒的，为药物发现和分子研究的许多领域打开了新的大门
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