北卡罗莱纳州立大学的特雷西·皮克 荣誉:莱尼·屈尼/恩普拉什 北卡罗来纳州立大学的研究人员已经找到了一种方法来微调通过工程生物合成产生抗生素的分子装配线
这项工作可以让科学家改进现有的抗生素,并快速有效地设计新的候选药物
细菌——如大肠杆菌
大肠杆菌——利用生物合成创造难以人工制造的分子
“我们已经用细菌为我们制造了许多药物,”爱德华·卡尔克罗伊特说,他是北卡罗来纳州立大学的前研究生,也是一篇描述这项研究的论文的主要作者
“但我们也想对这些化合物进行改造;例如,对红霉素有很多抗药性
总的目标是能够制造具有相似活性但提高了抗耐药性效力的分子
" 想象一条汽车装配线:生产线上的每一站都有一个机器人,它选择汽车的一个特定部分,并将其添加到整体中
现在用红霉素代替汽车,用酰基转移酶——一种酶——代替装配线上的机器人
每个自动终端“机器人”将选择一个化学块,或延伸单元,添加到分子中
在每个站,自动测试机器人有430个氨基酸,或残基,这有助于它选择添加哪个延伸单元
“不同类型的延伸单元影响分子的活性,”加文·威廉姆斯说,他是北卡罗来纳州洛德公司杰出学者的化学教授,也是这项研究的相应作者
“识别影响延伸单元选择的残基是产生具有我们想要的活性的分子的一种方法
" 该团队使用分子动力学模拟来检测AT残基,并确定了10个显著影响延伸单元选择的残基
然后,他们对这些残基发生变化的酶进行了质谱分析和体外测试,以确认它们的活性也发生了变化
结果支持了计算机模拟的预测
“这些模拟通过显示酶如何随时间移动来预测我们可以改变酶的哪一部分,”Kalkreuter说
“一般来说,人们关注的是酶的静态的、非运动的结构
这使得很难预测它们会做什么,因为酶在本质上不是静止的
在这项工作之前,很少有残基被认为或已知会影响延伸单元的选择
" 威廉姆斯补充道,操纵残基使得生物合成装配线的重新编程更加精确
“以前,想要改变抗生素结构的研究人员只需简单地替换掉整个AT酶,”威廉姆斯说
“这相当于将整个机器人从装配线上移除
通过关注残留物,我们只是在替换手臂上的手指——就像对工作站重新编程而不是移除它一样
它允许更高的精确度
“使用这些计算模拟来找出要替换的残基是利用细菌生物合成药物的研究人员工具箱中的另一个工具
"
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