作者奥利维亚·特兰尼，橡树岭国家实验室 利用中子，ORNL的研究人员分析了先前提出的新冠肺炎候选药物瑞得西韦(左)、羟氯喹(中)和地塞米松(右)在水合环境中的分子动力学
他们的结果为这些分子在人类细胞中的行为提供了见解
信用:ORNL/吉尔·海曼 随着科学界继续研究新型冠状病毒，专家们正在开发新药，并重新利用现有药物，希望找到有希望治疗新冠肺炎症状的候选药物
科学家可以分析药物分子的分子动力学，以更好地理解它们与人类细胞中靶蛋白的相互作用，以及它们治疗某些疾病的潜力
许多研究检查干燥粉末形式的药物分子，但对这种分子在水合环境中的行为知之甚少，而水合环境是人类细胞的特征
美国能源部橡树岭国家实验室(ORNL)的一组研究人员利用中子实验和计算机模拟，深入研究了这些药物在暴露于水时在分子水平上的表现
科学家们利用ORNL散裂中子源的中子散射仪器进行了这项研究
他们发现，一旦水合，分子的某些部分能够更容易移动
这一因素可能会影响药物呈现与不同生物功能相关的形状的效率，如与靶蛋白结合和抑制病毒活性
这个项目的结果现在发表在《美国化学学会欧米茄》和《物理化学快报》杂志上，可以帮助专家理解药物分子有潜力减轻病毒感染影响的机制
“人体大约60%是水
参与这项研究的ORNL仪器科学家马修·斯通说:“当药物在我们体内并与水分子相互作用时，它们不会像处于结晶状态时那样运动。”
“对药物在人体内的作用有一个基本的了解，可以帮助科学家确定哪些分子能有效对抗病毒
" 这项研究分析了三种分子:remdesivir，一种为治疗埃博拉病毒疾病而开发的抗病毒药物；地塞米松，一种通常用于自身免疫和炎症的类固醇；羟氯喹，一种用于预防和治疗疟疾的免疫抑制药物
该团队的早期工作集中在羟氯喹上，当时它正被作为新冠肺炎疗法进行研究，但随着医学界确定了新的候选药物，该项目转向研究伦德西韦和地塞米松
该小组专门研究了药物分子的甲基，甲基是由一个中心碳原子和三个分支氢原子组成的官能团
甲基通常包含在药物分子中，因为它们可以显著提高药物效力，这种现象被称为神奇的甲基效应
一些科学家认为这种改善是因为甲基可以影响药物与目标蛋白质的结合、在液体中的溶解以及被酶分解的方式
研究人员使用美国国家科学院的BASIS、VISION、SEQUOIA和CNCS光谱仪，测量了干燥和不同水合程度的药物样品中的甲基动态
每种仪器都提供了一个独特的视角来观察分子如何振动或改变形状，以及这些运动需要多少能量
将这些不同的数据集结合起来，研究小组就能对这些药物分子的行为有一个全面的了解
“利用光谱学，我们可以研究原子在物质中是如何运动的
“通过这项技术，我们试图帮助建立一个关于这些药物分子如何在原子尺度上工作的文库，”ORNL仪器科学家和该项研究的合著者蒂米·拉米雷斯-单面山说
中子特别适合这项研究，因为它们与氢等轻元素有强烈的相互作用，而氢在药物分子中含量丰富，它们的能级可以与运动的原子的能级相似
这种相似性使得中子能够高度精确地探测到与细微的原子振动和旋转相关的能量
斯通说:“社交网络非常有用，因为该设施的仪器具有独特的专长，涵盖不同的能量范围。”
研究人员随后依靠计算机建模将某些分子运动与数据中的特定能量峰值联系起来，比如在听一首歌时识别不同的乐器
“当你测量分子运动的能级时，起初你并不确切知道是什么特定的运动导致了能量峰值
然而，我们可以在一个模型中模拟分子运动，并计算某些运动发生所需的能量，”参与这项研究的ORNL仪器科学家程永强说
“通过将模拟的能量峰值与测量的能量峰值对齐，您可以更好地理解分子是如何运动的
" 结果表明，将药物暴露在水中会导致分子变得更加无序，就像方糖在潮湿时开始溶解一样
研究人员发现，当药物分子由于水合作用而变得更加无序时，甲基基团旋转所需的能量要少得多
“在我们的研究中，将药物样品引入水中通常会导致材料变得更加无序，在这种无序状态下，甲基可以更容易地在构型之间移动，”ORNL仪器科学家亚历山大·科列斯尼科夫和该研究的合著者说
研究结果表明，分析处于水合作用诱导的无序状态的候选药物可以更深入地了解人体内的药物分子动力学
“许多科学家研究不同药物的晶体结构，以更好地理解它们的功能，但我们发现，实际上，这些分子的行为可能有很大不同，”尤金·马蒙托夫说，他是ORNL仪器科学家，也是已发表研究的相应作者
当然，甲基只是这些药物分子的一部分，需要更多的研究来更好地理解这些药物在人体细胞中的作用
此外，为了进一步了解这些药物的效力，科学家还需要研究它们与目标蛋白质相互作用时的分子运动是如何变化的
研究小组接下来的步骤包括检查其他显示出新冠肺炎疗法潜力的候选治疗药物
“这是一个不断发展的项目，但我们的总体目标是利用强大的光谱学专业知识来帮助科学家更多地了解这些药物分子，并朝着找到治疗这种疾病的有效解决方案更进一步，”程说
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