威斯康辛医学院 信用:Pixabay/CC0公共域 一种叫做XCL1的变形免疫系统蛋白是从上亿年前的单一形状祖先进化而来的
现在，威斯康辛医学院(MCW)的研究人员发现了这种现象发生的分子基础
在这个过程中，他们发现了一些原理，科学家可以利用这些原理来设计特制的纳米变压器，用作生物传感器、分子机器的部件，甚至是治疗药物
这些发现发表在今天的《科学》杂志上
该手稿的主要作者和高级作者分别是MCW研究人员相思迪什曼，医学博士
D
学生，布莱恩·沃克曼博士
D
，生物化学教授
分子开关可以用来检测癌症，制造纳米机器，甚至制造细胞计算机
然而，许多目前可用的分子开关依靠转录和翻译来“打开”，细胞降解来“关闭”，这意味着它们工作缓慢，有时是不可逆的
打开它们就像开车去商店，买一个灯泡，回家拧上它；关掉它们就像等待灯泡烧完
因此，该领域的研究工作致力于开发分子开关，这种开关的工作方式更像是打开、关闭和再打开电灯开关
构建这种开关的一种方法是使用变性蛋白质:即使在相同的生理条件下，蛋白质也可以采用一种以上不同的三维形状
但到目前为止，还很难定义一个工作流程来进行变性蛋白质的有意设计，这种蛋白质可以作为纳米尺度的变形体，被优化以执行特定的生物医学功能
迪斯曼和他的同事从自然中寻找灵感，以理解创造蛋白质所需的分子原理，这些蛋白质可以在平衡中呈现两种稳定形状中的任何一种
他们研究了一种叫做XCL1的天然变性蛋白质的进化，这种蛋白质在人类免疫系统中发挥着两种重要而独特的功能
一种构象在直接杀死病毒和细菌等入侵者方面发挥作用，而第二种构象吸引树突状细胞识别外来抗原并杀死呈递它们的细胞，如癌细胞
回顾进化时间，MCW团队发现XCL1是从一种古老的单一结构蛋白质进化而来的
大约2亿年前，XCL1获得了变形的能力
通过聚焦于蛋白质开始在两种形状之间移动的精确历史时间点，研究人员能够破译允许人类XCL1蛋白质的分子祖先成为变压器的分子密码
在破解这段代码时，迪什曼等人
概述了工程变性蛋白质的“使用手册”
这些原理在各种应用中都很有用，从开发生物传感器到制造纳米机器
例如，现在有可能设计出一种微型生物机器人，它结合了一种作为药物输送载体的变形蛋白:在循环中的一种构象中，抗癌药物的有效载荷将保持在货物层中的隔离状态
在接近肿瘤时，来自癌细胞的信号会将变性蛋白转换成它的另一种构象，从而在肿瘤部位精确释放药物，避免对正常组织的损伤，以免使癌症患者生病
“参与这个项目是我的荣幸，”迪什曼说，他是MCW医师科学家培训项目的四年级研究生
“我们的发现消除了一些关于折叠转换蛋白及其在进化生物学中的作用的长期误解
这些结果表明，世界上可能有比我们预期的更多的变形蛋白质
这个项目已经在实验室里进行了将近十年，解决一些关于XCL1进化的难题是很有收获的
布赖恩给了我追求我认为有趣的想法的自由，并以挑战我们领域规范的方式讲述故事，对此我很感激
我很高兴能把这些发现发布到更广泛的科学界，并希望我们能继续开发技术，将这些概念直接应用于患者的利益
" MCW化学生物学项目的资深作者和主任沃克曼补充道，“阿拉伯胶的科学论文是多年工作的高潮
指出是其他有才华的人奠定了基础并没有削弱她的主要成就，我感谢他们所有人，尤其是罗伯·泰勒，他发起了XCL1祖先蛋白质的研究
我同意阿西亚的观点，她的论文很可能成为变质蛋白质研究的重要里程碑
她的工作证明了折叠转换不是一个生物事故，而是一个可以在进化时间尺度上保存和优化的特征
我预计她的论文将终结另一种观点，即变性蛋白质只是作为新蛋白质结构出现的临时中间步骤出现的
"
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