斯克里普斯研究所 斯克里普斯研究所化学家马修·迪斯尼博士和研究生布莱西·苏雷什在他们佛罗里达州的朱庇特实验室
信用:斯克里普斯研究公司 想象一下，当镖靶被埋在一个皱巴巴的盒子里时，试着扔出一个靶心
这是科学家们面临的挑战，他们致力于为一些“不可治愈”的疾病制造新药，包括一种转移性乳腺癌
科学家称，当疾病的目标位于向内折叠的蛋白质分子上时，或者以保护活性位点免受潜在治疗的方式时，疾病是不可治愈的
为了解决这种不可提取蛋白质的问题，斯克里普斯研究小组的科学家们发明了一种工具，可以完全绕过这种笨拙的蛋白质，而是改变参与其构建和调节的元素
这种新工具被称为化学片段作图，除了其他功能之外，它还专注于核糖核酸，一种读取基因和帮助构建蛋白质的分子
核糖核酸直到最近才被视为药物靶点，这是由于其存在时间短、形状多变和构建模块阵列有限等挑战
化学家马修·迪斯尼博士说，周一出版的《美国国家科学院院刊》中描述的新的核糖核酸药物发现工具解决了这些和其他挑战，能够快速发现和优化核糖核酸靶向化合物
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弗罗里达斯克里普斯研究所
“它使我们能够解决非常困难的分子识别问题，使我们能够制造多种适应症的先导药物，”迪斯尼说
“这为重新定义什么是真正‘不可阅读’的东西打开了巨大的潜力
" 迪士尼和第一作者布莱西·苏雷什(Blessy Suresh)是他实验室的一名研究生，他通过鉴定一种作用于重要乳腺癌靶点的药物化合物，展示了这种工具的威力
他们的文章“一种基于片段的识别和优化靶向核糖核酸的生物活性配体的通用方法”是与斯克里普斯研究化学家克里斯托弗·帕克博士合作撰写的
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该系统采用了蛋白质靶向药物发现的最新进展，使用弱结合、药物样化学片段来揭示有希望的模板
在这里，片段被“功能化”，或者附加上标签和光敏模块，使它们可以被看到和识别，这是帕克最初作为斯克里普斯研究生物化学家本杰明·克拉瓦特博士实验室的博士后研究员开发的一种蛋白质靶向策略
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该系统与核糖核酸一起使用的关键是迪斯尼实验室十多年来建立的技术和数据库
“这就是斯克里普斯研究所，我们开发工具，”帕克说，他现在是佛罗里达州斯克里普斯研究所的助理教授
“我们的协作环境允许我们这样做
" 迪斯尼解释说，化学片段图谱系统加快了药物发现的速度，因为它揭示了多种结合和修饰核糖核酸靶标的机会
这有助于科学家设计和优化潜在的药物，使其从一开始就结合得更紧密、更具体、更不容易产生偏离目标的副作用，从而节省时间
“这两件事结合在一起，所以整体比部分好，”迪斯尼说
在他们的概念验证研究中，斯克里普斯研究小组使用化学片段图谱工具为微小核糖核酸-21寻找化合物，微小核糖核酸-21是三阴性乳腺癌的关键核糖核酸，三阴性乳腺癌是一种缺乏精确靶向治疗的侵袭性乳腺癌
苏雷什说:“该系统帮助我们优化了片段，设计出比原始片段具有更高选择性和效力的生物活性复合物。”
“我们能够在几个小时内筛选出460个基于片段的探针
这种筛选方法可以很容易地扩大到更高吞吐量的格式
" 化学片段图谱工具使用一种称为二氮杂环烯基团的光敏模块，该模块在暴露于紫外光下时与核糖核酸共价交联
“这是一种化学物质，对附近的其他分子有微弱的磁铁般的吸引力
因此，当它被放置在疾病相关蛋白质或现在的核糖核酸附近时，它就可以与它们结合，从而揭示出药物与疾病相关蛋白质或核糖核酸结合所需的形状，”迪斯尼解释说
大多数被诊断为乳腺癌的人对精确的药物有反应，比如那些作用于雌激素或孕酮的药物，或者那些针对一种叫做HER2的蛋白质的药物
癌症不属于这两类的人被称为“三阴性”
“三阴性乳腺癌影响10%到15%被诊断为乳腺癌的人
三阴性乳腺癌往往更具侵袭性，预后更差，因为一些关键蛋白被认为是不可治愈的
迪士尼说，新的药物发现工具表明，不可抗拒性并不需要结束对精确治疗的探索
迪士尼说:“对于人类脱氧核糖核酸中编码的每一种蛋白质，都有75或80种类型的核糖核酸编码，所以这种新工具为几乎所有现在被认为‘不可治愈’的疾病，包括三阴性乳腺癌，提供了巨大的希望。”
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