作者:威利 信用:威利 一些有用的药物由作用于其蛋白质靶标的肽组成
为了使它们更加有效和稳定，科学家们找到了一种用脲基单位取代肽的关键片段的方法
这些寡脲由基于脲的单元组成，折叠成类似于肽的结构
发表在Angewandte Chemie杂志上的这项研究总结说，基于低聚脲的“假”肽增强了合理药物设计的选择
几种药物是抑制或激活某些蛋白质作用的肽
为了提高效率，科学家们正在研究模拟肽
肽模拟物包含类似氨基酸的小有机单位链——肽的构建模块——但与它们不同
其原理是蛋白水解酶不太可能攻击这种假肽链，因此药物会更有效
然而，被称为寡聚体的合成链必须折叠到原始肽的结构中，才能与目标蛋白正确结合
来自CNRS波尔多大学的吉勒·吉沙尔和他的团队，以及来自斯特拉斯堡大学和法国米卢斯尤里克制药公司的同事，已经探索了由脲基单元构成的低聚物，脲基单元是脲的衍生物
这些寡糖折叠成螺旋，这是肽的标志结构之一
然而，有细微的差别
“寡脲螺旋比最初的肽α螺旋每圈残基更少，每圈上升更小，直径更大，”吉沙尔说
为了确定寡脲是否能模拟真实的肽结构，研究人员制备了肽-寡脲杂交体，并研究了它们与靶蛋白的结合
其中一个靶点，MDM2，是肿瘤抑制蛋白p53的天然调节剂
另一种，视黄醇脱氢酶，是调节细胞生长、免疫和其他生物功能所需的蛋白质
对于MDM2结合肽模拟物，研究人员通过用脲基单位替换三个末端关键氨基酸来制备杂交体
对于视黄醇结合肽模拟物，他们用脲基单位取代了中间氨基酸片段
经过几轮优化，作者发现了具有高结合亲和力的杂交结构
结合亲和力与原始肽相似
此外，x光分析显示，混合结构采用规则的螺旋结构
然而，螺旋仍然比天然肽的螺旋稍宽，并且在沿着寡聚脲主链的侧链之间具有更大的空间
肽-寡脲杂交体有望抵抗蛋白水解降解，这是药物化学的一个重要目标
另一个优点是它们允许更多的修改
“α氨基酸可以在两个位置被取代，但是脲基单位多了一个位置，”吉沙尔说
这意味着混合肽-寡聚脲药物提供了更多的优化选择
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