莱斯大学 莱斯大学科学家基于那些用来预测蛋白质折叠方式的原子尺度模型，显示了最低限度的受抑结合位点和药物特异性之间的强相关性
漏斗是蛋白质折叠时能量景观的视觉表现，有助于定位那些受挫的位点
这样的模型可能会导致设计更好、副作用更少的药物
学分:陈/莱斯大学 准确地知道蛋白质在哪里受挫，可能会对制造更好的药物大有帮助
这是莱斯大学科学家寻找稳定或破坏生物分子关键部分的机制的一项新研究的结果之一
莱斯理论学家彼得·沃利斯(Peter Wolynes)、该论文的主要作者和校友·陈以及他们在理论生物物理中心的同事建立的原子尺度模型表明，蛋白质中的一些特定的受抑序列不仅是使它们发挥作用所必需的，而且定位它们也为获得更好的药物特异性提供了线索
沃利斯说，这些知识也有助于设计副作用更少的药物
该团队的开放式研究发表在《自然通讯》上
原子尺度模型着眼于可能结合位点的相互作用，而不是指导蛋白质折叠的绝大多数相互作用
更精细的分辨率模型允许结合化学活性配体等辅助因子，包括药物分子
研究人员表示，这种能力为为什么配体只能被特定蛋白质捕获而不能被其他蛋白质捕获提供了新的见解
“非天然配体”，也就是药物，倾向于与蛋白质中那些受挫的口袋结合得最好，一旦药物结合，这些口袋就会变得最小程度地受挫，沃利斯说
找到一种方法，然后了解这些最低限度受挫网站的细节，将有助于制药公司消除大量的试错
“药物设计的标准方法是在一种蛋白质上尝试10，000个结合位点，以找到合适的结合位点，”沃利斯说
“我们的意思是，你不必对所有可能的结合位点进行采样，只需要一个合理的数字就可以了解在当地环境中可行的统计数据
“这是投票和实际选举的区别，”他说
“投票更便宜，但你仍然需要核实一下
" 赖斯的研究人员以他们关于蛋白质如何折叠的能量景观理论而闻名
它通常使用粗粒度模型，其中氨基酸仅由几个位点表示
与试图确定每个残基中每个原子随时间的位置相比，这种策略需要更少的计算能力，但它在预测蛋白质如何根据它们的序列折叠方面被证明是非常准确的
但在这项研究中，研究人员在原子水平上模拟了蛋白质和蛋白质-配体复合物，看看他们是否能发现挫折如何赋予蛋白质的某些部分结合其他分子所需的灵活性
“在全原子分辨率下建模的一大好处是，它让我们能够评估药物分子是否适合结合位点，”沃利斯说
“这种方法能够快速显示某种药物的结合位点是否会受到最小程度的抑制，或者是否会保持抑制区域
如果在分子结合后，该位点仍然受阻，蛋白质可能会重新排列，或者药物可能会改变其方向，从而导致副作用
" 模拟受挫的位点——有时改变它们以观察会发生什么——让研究人员看到药物特异性如何与结合口袋相关
他们写道，挫折分析提供了“一条筛选更具体的化合物以发现药物的途径”
" “这种挫折感的概念在我们研究蛋白质折叠的最开始就存在了，”沃尔尼斯说
“当我们将它应用于真正的蛋白质分子时，我们发现了一些折叠机制违反我们从完美漏斗预测的例子
然后我们发现这些偏离漏斗图的现象发生在蛋白质实际上有些受挫的地方
“这就像是证明规则的例外，”他说
“总是真实的事情可能是微不足道的
但是如果有1%的情况不是真的，这是一个需要解决的问题，我们已经可以用我们的结构预测软件AWSEM来解决这个问题
" 正如该小组在最近的另一篇论文中所描述的那样，扩展软件来分析原子层面的挫折是可能的
但是追踪蛋白质中每个原子的计算成本如此之高，以至于研究人员需要一种方法来对特定区域的运动进行采样，在这些区域中，挫折可能会混淆折叠路线
“陈明意识到有一种有效的算法可以对结合位点的局部环境进行采样，但保持原子级的分辨率，”沃利斯说。他指出，他和陈(现供职于私营企业)正在利用该模型研究可能的治疗方法，包括与相关的药物
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