斯克里普斯研究所 艾丽西娅·安吉尔贝罗和马修·迪斯尼博士，在斯克里普斯研究公司佛罗里达朱庇特校区的迪斯尼实验室
学分:斯克里普斯研究所 斯克里普斯研究所的科学家进行的原理验证测试显示，一种治疗多种疾病的新策略显示出了希望，这种疾病被称为核糖核酸重复扩增障碍，影响着数百万人
结果表明，有一天，一些靶向性好的药物可能能够治疗40多种人类疾病——包括亨廷顿氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症的变体——这些疾病是由核糖核酸重复扩增引起的
该研究的首席研究员马修·迪斯尼博士说:“这项研究为开发通过靶向核糖核酸上共有的异常结构来治疗多种重复扩增疾病的药物奠定了基础。”
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斯克里普斯研究所化学教授
在核糖核酸重复扩增疾病中，突变基因含有过量的脱氧核糖核酸，其形式为数十甚至数百个重复的脱氧核糖核酸“字母”短串
“在这些突变基因活跃的细胞中，脱氧核糖核酸在被翻译成蛋白质的过程中被复制成核糖核酸分子
由此产生的异常核糖核酸可以以多种方式造成麻烦，例如折叠成对细胞有毒的结构
在发表在《细胞化学生物学》上的这项研究中，科学家们表明，他们开发的一种潜在药物分子可以中和有毒的核糖核酸，这种核糖核酸导致两种不同的重复扩张障碍，肌强直性营养不良1 (DM1)和富克斯角膜内皮营养不良(FECD)
在后一种情况下，它可以通过一个意想不到但强大的机制来实现
急需治疗的遗传病 DM1估计会影响美国大约14万人
它可以在从婴儿到成年的任何地方出现
虽然它并不总是缩短寿命，但它通常会带来一系列令人虚弱的症状，包括肌肉无力和疼痛、白内障以及呼吸和胃肠问题
这种疾病是由一种叫做DMPK的基因的突变拷贝引起的，它的核糖核酸包含几十到几百个重复的核糖核酸字母“CUG”
" FECD病对眼睛的角膜造成逐渐的损害，经常需要进行角膜移植，发病率相对较高；研究表明，至少有百分之几的50岁以上的高加索人患有这种疾病
这种疾病是由一种叫做TCF4的基因突变引起的，它的核糖核酸也含有异常长的CUG重复序列
这些疾病由不同的突变基因引起，因此出现在不同的细胞类型中，但涉及几乎相同的毒性机制:在每种情况下，包含异常长的CUG重复序列会导致从基因中复制的核糖核酸形成对细胞中某些其他蛋白质“粘性”的结构，并有效地捕获它们——阻止它们在细胞中完成工作
这些被捕获的蛋白质之一MBNL1的缺失是DM1和FECD细胞损伤和症状的一个特别重要的原因
临床前测试中令人鼓舞的结果 在这项新的研究中，迪斯尼和他的团队使用先进的计算方法设计了一种有机小分子，它选择性地结合在MD1和FECD影响的细胞中发现的异常CUG扩展核糖核酸，防止这些核糖核酸捕获MBNL1
为了评估和改进这种分子，研究小组使用了他们以前开发的一种独特的工具——竞争化学芯片，这种工具使他们能够测试他们的分子选择性识别有毒的CUG膨胀结构的能力
研究小组表明，在从DM1患者身上获得的培养细胞中，以及在该疾病的动物模型中，他们改进的设计分子成功地减少了MBNL1的损耗及其功能的丧失
在FECD细胞中，这种药物分子也起到了预防疾病迹象的作用，但这一次是通过一种不同的、潜在的更强大的机制
在FECD细胞中，致病基因突变发生在称为内含子的基因的非编码部分
正常情况下，当内含子被复制到核糖核酸中时，几乎立即被从核糖核酸中切掉，并被细胞中的处理系统降解
在FECD，CUG重复扩增的存在阻止了受影响的内含子被切除
然而，迪斯尼和他的团队发现，他们的分子允许切除发生，因此异常的RNA元素不仅被阻断，而且被破坏
迪士尼指出，到目前为止，用可以制成药丸的小有机分子靶向有毒的核糖核酸通常非常具有挑战性，但这项研究的发现指出，使用这种分子不仅可以阻断坏的核糖核酸，还可以引发它们的破坏，这是一种很有希望的可能性
“如果一种药物导致一种有毒的核糖核酸被破坏，而不是仅仅阻断它，那么这种效果应该会更持久，”他说
在完成了他们的原理证明演示后，他和他的团队，包括一家新成立的生物技术公司——扩展治疗公司，正在继续开发这项研究中测试的分子，作为DM1和FECD的潜在药物治疗
研究人员还采取了类似的方法，为涉及CAG重复的核糖核酸重复扩增疾病开发潜在的药物治疗，其中包括称为亨廷顿氏病的进行性和致命性神经疾病
迪士尼指出，他的团队在药物发现方面的计算方法，与传统的筛选大分子集合或文库的方法相比，给了他们很大的优势:“我们进行计算辅助设计的能力使我们能够快速获得初始化合物，并快速测试它们，”迪士尼说
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