斯克里普斯研究所 信用:ACS 斯克里普斯研究中心的科学家领导的一个团队开发了一种理论方法，可以简化制造高度复杂、紧凑分子的过程
这种分子经常在植物和其他生物体中发现，许多被认为是开发潜在新药的理想起点
但是对于化学家来说，在实验室中构建和修改它们也是极具挑战性的——这一过程被称为合成
该团队使用计算机建模和一个以“信息密度”概念为中心的理论框架来阐明化学原理，这些原理是他们里程碑式的2019年银杏内酯分子合成的基础，银杏内酯是在银杏叶中产生的
白果内酯是一种特别复杂和紧密的分子，显示出作为潜在的神经或精神药物的前景
科学家们认为，他们发表在《美国化学学会杂志》上的新研究的理论成果将使化学家能够设计出更有效的合成这种具有挑战性的天然分子的方法——这有可能为开发成药物和其他产品开辟一个具有强大生物活性的化合物的新领域
“当我们最初完成白果内酯的合成时，我们基本上是遵循我们的直觉，但在这项新的研究中，我们深入了解了化学是如何工作的，并发展了我们认为可以应用于有机合成中其他挑战的原则，”瑞安·申维博士说
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斯克里普斯研究所的化学教授，该研究的资深作者
创造一种有价值的天然化合物 银杏内酯——在银杏树中进化而来，可能保护其叶子免受昆虫侵害——阻断一种叫做RDL的昆虫神经细胞受体
这种分子杀死昆虫，但在哺乳动物中似乎很安全，在环境中很快消失，这一事实引起了人们对安全作物保护的兴趣
白果内酯有很强的药用前景，有证据表明它对人类相对安全
它阻断人类脑细胞受体，称为γ-氨基丁酸受体，是昆虫RDL受体的进化近亲
2007年一项有趣的研究发现，这种化合物可以逆转患有类似人类唐氏综合征的神经系统疾病的小鼠的认知和记忆缺陷，而其他研究表明，它可以保护脑细胞免受某些伤害
虽然天然白果内酯是由银杏树细胞中的特殊酶合成的，但化学家希望能够在实验室中用有机化学技术制造它
这样，他们可以获得大量的化合物，并对其进行改性，以探索和优化其性能
但是白果内酯的合成一直是科学家面临的主要挑战，因为该分子将一组相对复杂的原子(包括八个活性氧)组装成一个奇怪且高度紧凑的化学结构
如果化学家们能够克服这一挑战，他们将有办法制造出具有巨大潜在价值的分子
“当你的复杂性浓缩到那个程度，你就开始看到有趣的涌现特性，”申维说
“信息密度”带来了深刻的理解 在这项研究中，申维和他的同事评估了他们在2019年完成的白果内酯的11步合成，以及之前发表的两个更长的白果内酯合成
在合作者肯德尔·霍克博士的计算建模的帮助下
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，加州大学洛杉矶分校的绍尔·温施泰因有机化学杰出研究主席，以及德国研究员托马斯·伯特切尔2016年发表的“分子信息含量”的正式理论，他们提出了“信息密度”的概念——本质上是复杂性除以分子体积——并将其用于分析白果内酯的合成
他们的分析表明，白果内酯，即使与其他天然来源的，紧凑的和具有生物活性的分子相比，也具有非常高的信息密度，并且其信息含量主要来自其氧原子和不对称的碳主链
这项工作表明，申维实验室合成白果内酯的效率很高，这是由于片段偶联——合并已经复杂的含氧分子——然后进行仔细的修改以克服该系统不寻常的新特性
研究人员说，该团队开发的化学原理解释了白果内酯的合成及其比以前的合成更高的效率，但也适用于许多其他涉及自然分子合成的未解决问题
作为工作的一部分，合著者斯特凡诺·福里博士
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，用Python编码语言编写了一个计算机脚本，以每分钟超过100，000个分子的速度自动计算分子信息，否则会很费力
(脚本可供下载
)Forli是斯克里普斯研究所综合结构和计算生物学系的助理教授
合作研究员玛丽莎·罗伯托博士
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斯克里普斯研究中心分子医学系的教授研究了白果内酯和另一种信息密集分子嘉迪多利德的活性，申维的团队最近也合成了嘉迪多利德
在啮齿动物研究中，她发现白果内酯和佳地芬内酯都显示出作为相对有效和安全的γ-氨基丁酸阻断剂的前景，这表明它们有可能被转化为治疗涉及异常γ-氨基丁酸活性的精神疾病的药物
罗伯托说:“γ-氨基丁酸系统在神经精神疾病中发生了显著变化，如酒精中毒和其他形式的成瘾，其中一种或两种化合物有朝一日可能会被证明是有用的。”
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