旧金山加州大学 这张显微照片显示了球菌状肠球菌
取自肺炎患者的细菌
肠球菌属
是一种常见的革兰氏阳性细菌，通常可在肠道和女性生殖道中发现
这些细菌可通过粪便-口腔传播、与受感染的体液接触或与受污染的表面接触而传播
信用:疾控中心/公共领域 抗生素耐药性是世界上最紧迫的公共健康威胁之一
仅在美国，每年就有数万人死于常见细菌的耐药菌株，如金黄色葡萄球菌和屎肠球菌，它们可导致几乎无法治疗的医院获得性感染
几乎没有新种类的抗生素被开发出来对抗对传统疗法产生耐药性的感染，将任何新药推向市场可能需要几十年的时间
旧金山加州大学的研究人员正在用一种不同的方法解决抗生素耐药性问题:重新设计现有的抗生素分子，以避开细菌的耐药机制
通过设计一套可以改变并结合在一起形成更大分子的分子乐高积木，研究人员创造了他们希望是许多因抗生素耐药性而被搁置的药物“重建”的第一个
这项研究发表在2020年9月23日的《自然》杂志上
伊恩·塞普尔博士说:“我们的目标是复兴那些尚未充分发挥其潜力的药物类别，尤其是那些已经证明对人类安全的药物。”
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UCSF药学院药物化学系和心血管研究所(CVRI)的助理教授，该论文的主要作者
“如果我们能做到这一点，就不需要不断开发出新的药物类别来战胜耐药细菌
在这项工作中，重新设计现有药物可能是一个重要的工具
" 在新的《自然》杂志论文中描述的工作中，塞普尔和他的合作者詹姆斯·弗雷泽博士
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UCSF药学院药学院生物工程和治疗科学系的一名教授已经用一类叫做链霉亲和素的抗生素演示了这种方法
直到最近，链球菌素对链球菌非常有效
金黄色葡萄球菌感染，直到细菌进化出一种巧妙的抵抗机制
链霉亲和素通过破坏细菌核糖体的功能使细菌失效，使细菌无法制造蛋白质
但是对链霉素有抗性的细菌会产生一种叫做弗吉尼亚霉素乙酰转移酶(Vats)的蛋白质，这种蛋白质在抗生素进入细菌细胞时会识别这些抗生素
大桶抓住药物，在它与核糖体结合之前化学灭活它，使它变得无用
链霉亲和素，像大多数其他抗生素一样，是从其他生物(通常是细菌)产生的天然抗生素化合物中提取出来的，然后经过调整以优化它们在人体中的表现
塞普尔认为，还必须有一种方法对药物分子进行进一步的改变，使其能够逃脱瓮蛋白的捕获
塞普尔开始从头开始建造新的应力计，而不是修改现有的结构
为了使建造过程更容易，黎齐博士
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是塞普尔实验室的博士后研究员，也是这篇论文的第一作者之一，他创建了七个分子模块，可以根据需要进行调整，以构建链状蛋白分子的一系列变体
“这个系统允许我们以自然界不可能的方式操纵积木，”塞普尔说
“这给了我们一条从零开始重新设计这些分子的有效途径，我们在如何修改结构方面有更多的创新空间
" 一旦塞普尔和李有了自己的积木，下一步就是要从分子水平上了解其中的化学成分，以便更好地理解如何修改和组装这些分子乐高
为此，塞普尔与弗雷泽合作，弗雷泽擅长创建生物分子的视觉模型
“我的实验室的贡献是说，‘既然你已经得到了七个片段，我们应该修改其中的哪一个，以什么方式修改？’弗雷泽说，他在这个项目上的工作得到了首届桑格维-阿格沃尔创新奖的支持
为了找到这个问题的答案，弗雷泽集团的研究生、该论文的第一作者詹娜·佩莱格里诺(Jenna Pellegrino)使用了两种互补的技术，低温电子显微镜和x光结晶学，以近原子分辨率创建了该药物的三维图像，以及它的目标细菌核糖体和它的克星——瓮蛋白
利用这些模型，李、佩莱格里诺、塞普尔和弗雷泽可以看出链霉亲和素分子的哪些部分对抗生素的功能至关重要
然后，李可以自由地摆弄药物的非必需区域，以找到阻止Vats与药物相互作用的修饰，同时仍然允许它与核糖体靶点结合并使细菌失效。
研究小组发现，七个构件中的两个似乎提供了潜在的有趣的修改网站
他们对含有这些区域微调的药物进行了变异，并发现这些变异在数十种致病菌中具有活性
研究人员还测试了他们最有希望的抗链球菌素的候选药物
金黄色葡萄球菌感染的小鼠，并发现它是超过10倍的效果比其他链球菌素抗生素
塞普尔指出，通过这些合作实验获得的知识可以应用于许多其他抗生素的改造
“我们了解了其他种类的抗生素用来结合同一目标的机制，”他说
“此外，我们建立了一个工作流程，利用化学来克服尚未发挥潜力的抗生素耐药性
" 赛普将继续提炼这些合成的链菌素，然后希望将工作转移到私营部门，在那里重新设计的抗生素可以进一步开发并在人体试验中进行测试
他和弗雷泽计划继续合作，重振因微生物耐药性而被搁置的其他抗生素，完善一套工具，帮助研究人员领先细菌进化一步
弗雷泽说:“这是一场永无止境的细菌军备竞赛。”
“但通过研究相关结构——在阻力产生之前——我们可以了解潜在的阻力机制是什么
这一见解将成为制造细菌无法抵抗的抗生素的指南
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