作者:乔治·萨拉扎，德克萨斯高级计算中心 抗病毒药物瑞得西韦是美国食品和药物管理局批准的对抗新冠肺炎病毒的主要治疗药物
北德克萨斯大学的研究人员正在使用Frontera超级计算机模拟remdesivir是如何阻止冠状病毒繁殖的，希望能对该药物进行改进
这里显示的是依赖于核糖核酸的核糖核酸聚合酶三元复合物模型的晶体结构，该模型含有双链核糖核酸和进入的雷脱氧核糖核酸三磷酸
信用:UNT希斯内罗斯研究集团 北德克萨斯大学安德烈斯·希斯内罗斯研究小组在国家科学基金会资助的弗龙特拉超级计算机上模拟了冠状病毒用于繁殖的关键蛋白质
研究目标包括寻找方法来改善新冠肺炎治疗remdesivir
通过新冠肺炎高性能计算联盟授予希斯内罗斯国家科学基金会资助的Frontera拨款
2020年5月，美国
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美国食品和药物管理局授权抗病毒药物瑞得西韦用于新冠肺炎的紧急治疗，这是目前仅有的四种具有这种地位的疗法之一
伦德西韦阻止冠状病毒用来复制自身的化学机制，与进行组装的酶结合
虽然瑞得西韦在帮助新冠肺炎病患者康复方面显示出了希望，但科学家们正在研究提高其有效性的方法
由G领导的一组科学家
北德克萨斯大学的安德烈斯·希斯内罗斯正在对冠状病毒的关键部分进行建模，该病毒利用这些关键部分来复制自己
模拟是在德克萨斯高级计算中心(TACC)的超级计算机上进行的
希斯内罗斯说:“我们非常幸运地获得了弗龙特拉的拨款，能够在新冠肺炎研究针对两种特定蛋白质的药物机制。”
他的工作研究了瑞莫地西韦和其他可用的药物如何抑制蛋白质NSP-12和主要蛋白酶，这两种酶是冠状病毒复制所需的
“通过观察这些药物是如何发挥作用的，也许这些信息可以用来改进它们
" NSP-12蛋白将构成病毒核糖核酸的核苷酸(缩写为A、U、G和C)结合在一起，为新的冠状病毒副本构建了一整套遗传物质
NSP-12实际上是一个更大的结构的一部分，这个结构叫做核糖核酸依赖的核糖核酸聚合酶(RDRP)，它复制完整的核糖核酸
伦德西维尔和RDRP绑在一起，堵住了机器
“我们正在调查这个过程是如何发生的，”希斯内罗斯说
“通过这样做，也许我们和其他科学家有办法想出是否以及如何改进remdesivir的想法
" 希斯内罗斯正在研究的另一种蛋白质叫做主蛋白酶
它将SARS-CoV-2产生的多蛋白从病毒核糖核酸中分离出来，转化为功能蛋白，将“肉”放在病毒的骨头上
停止蛋白酶，你就阻止了病毒的形成
这使得它成为一个伟大的药物目标
希斯内罗斯解释说，他使用牛顿方程和量子力学的基本数学和物理学来计算蛋白质的属性，包括与其功能相关的一切，如核糖核酸和水
一种被称为经典分子动力学的方法使用牛顿方程来模拟蛋白质如何及时动态地移动和相互作用
“我们谈论的是我们模拟的成千上万个原子中的系统，”希斯内罗斯说
他还模拟蛋白质内部的化学反应，研究药物如何阻止RDRP或蛋白酶
一种叫做QM/MM(量子力学/分子力学)的混合方法通过更专注于活性位点的相互作用，使用更近似的直接分子动力学来处理其他事情，从而节省了计算时间和金钱
希斯内罗斯小组开发并维护了一个名为LICHEM的程序，该程序允许他们使用质量管理方法
“LICHEM的一个特点是，它允许我们使用经典力学部分的方法，包括更好地描述经典环境中分子之间发生的物理现象，特别是阿米巴电势，”希斯内罗斯说
阿米巴是UT Austin的任开发的；华盛顿大学的杰伊·庞德；和巴黎索邦大学的让-菲利普·皮克马尔，希斯内罗斯集团在离子液体方面做出了贡献
另一个以弗龙特拉为模型的希斯内罗斯研究小组的研究目标是一种叫做主蛋白酶的蛋白质
它能切割病毒产生的多蛋白，多蛋白是病毒产生的自身拷贝的功能蛋白
带有结合抑制剂的冠状病毒主要蛋白酶的晶体结构如下所示
信用:UNT希斯内罗斯研究集团 希斯内罗斯说:“弗龙特拉不仅具有计算能力，还具有节点间的相互通信能力，使我们能够以更高的速度运行这些质量/管理计算，不仅是速度，还有吞吐量。”
Frontera让他们可以一次运行多个系统
“在我的团队中，我有五个不同的科学家，研究生和博士后，他们在这两个系统上工作，但是在这个难题的不同部分
他们都能够访问这些资源
这肯定非常有用，我们非常感谢分配
" 让希斯内罗斯前进的是2020年4月报道的RDRP非典病毒晶体结构的消息
“我联系了我的小组，告诉他们有了这些信息，我们可以做些什么来帮助应对这场流行病，”他说
消息传出后的两天内，希斯内罗斯成功地向新冠肺炎高性能计算联盟提出了他对冠状病毒药物靶标的研究
包括TACC在内的数十个国家和国际超级计算设施、行业和组织自愿向该联盟提供资源，支持科学家抗击冠状病毒的努力
该奖项最初授予了TACC大学的“踩踏2”，这是美国国家科学基金会(NSF)的超级计算旗舰，在世界上排名第21位，在500强中排名第2位
“然后TACC联系了我们，并感谢我们获准进入弗龙特拉
现在我们可以访问这两个系统，这真的很棒，”希斯内罗斯说
弗龙特拉超级计算机是世界上最快的学术超级计算机，也是世界上最快的超级计算机
弗龙特拉和踩踏2都是由国家科学基金会资助的
“我们对这个系统非常满意
希斯内罗斯说:“我们能够将我们从踩踏事件2中学到的一些知识传授给弗龙特拉。”
他的一个刚毕业的学生，埃里克·瓦兹奎·蒙泰隆戈，根据他在踩踏事件2中学到的知识，在Frontera上为LICHEM建立了所有的计算
“这真的是一个福音
我们计算的Frontera一直运行得很好
我们对此非常满意
" 希斯内罗斯小组的一名博士后，瑟尔·纳齐姆-卡恩，在活动网站上为RDRP、伦德西韦和其他候选药物制作了模型
有了这个，他们开始运行模拟
“我们很高兴看到她的模型实际上非常接近实验结构
这对我们真的很有用，因为它验证了该团队建立的模型，表明我们走在正确的轨道上，”他补充道
目前，博士
纳西姆-汗正在弗龙特拉上运行这个模型的分子动力学模拟
“我们也开始为RDRP进行质量管理/质量管理计算
就主要蛋白酶而言，有些结构也需要建模并随后进行确认
这也非常令人满意，”希斯内罗斯说
有了这些结构数据，他们正在研究六种不同的抑制剂分子
“其中之一，我们已经开始对弗龙特拉进行质量管理/质量管理计算，另一个是对踩踏事件2进行计算，”希斯内罗斯说
如果一切顺利，他希望在接下来的五到六个月内得到结果
“这些都是非常昂贵的计算，”他补充道
“此外，运行分析需要时间
如果我们仅仅使用国内的资源，那将需要几年的时间
"
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