作者萨拉·舒梅克，橡树岭国家实验室 减轻有机磷中毒影响的速效解毒剂需要一种再激活剂，这种再激活剂能够有效地穿过血脑屏障，与酶松散地结合，以化学方式夺取毒物，然后迅速离开
橡树岭国家实验室正在利用中子衍射数据改进一种新型的再活化器设计
信用:米歇尔·莱曼和吉尔·海曼/美国ORNL
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能量的 选择你的毒药
它可能是致命的，有很好的理由，比如保护农作物免受有害昆虫的侵害，或者作为药物对抗寄生虫感染，或者作为生物恐怖主义的武器
或者，在极其稀释的情况下，它可以用来增强美感
虽然针对平民的化学袭击往往成为头条新闻，但美国最常见的中毒报告来自意外接触家用化学品，如杀虫剂、清洁剂或清洗不当的水果或蔬菜
无论如何，这种治疗方法是一种快速起效、追逐毒素的复合药物，橡树岭国家实验室正在研发新一代救命解毒剂
简而言之，“毒药会严重损害你的健康，或你的健康状况，”ORNL的晶体学家兼生物化学家安德烈·科瓦列夫斯基说
他是酶功能、药物结合和耐药性的原子级理解专家
利用中子和x光，他研究了酶在体内是如何工作的，以及根据具体情况，如何利用有机小分子抑制或激活它们
“根据毒药和数量，效果可能非常快——几秒钟之内——也可能很慢，”他补充道
身体触发自己的防御来对抗有毒物质；然而，这通常是不够的
任何程度的接触都可能是致命的，尤其是如果急救人员或治疗受影响患者的医疗团队没有立即知道毒药的类型
解毒剂必须快速起效——在毒药造成不可逆转的损害之前——才能有效并拯救生命
镜像毒药 科瓦列夫斯基是由圣地亚哥加利福尼亚大学的佐兰·拉迪奇领导的团队的一员，该团队正在开发一种新的解毒剂家族，这种解毒剂被称为有机磷酸盐，其中包括神经毒剂
拉迪奇的研究独特地针对有机磷酸酯中毒的根本原因，不仅仅是用现有的药物治疗症状
他们的重点是控制和维持人体神经系统的复杂生化机制
它们从乙酰胆碱开始，乙酰胆碱是一种在肌肉和神经连接处以及大脑中发现的化合物
乙酰胆碱作为一种神经递质，维持神经和肌肉之间的正常交流
但是ACh不是单独行动的
这种叫做乙酰胆碱酯酶的酶也是肌肉和神经相遇的地方
它的工作是通过降解乙酰胆碱化合物来具体控制乙酰胆碱化合物的水平，从而确保神经正常工作。
例如，当一个人暴露在神经毒剂或大量的昆虫喷雾剂中时，毒素会迅速从肺部或皮肤进入血流，并迅速进入神经系统
当毒素到达肌肉-神经连接处时，它会压倒并抑制乙酰胆碱酯酶的工作
由于乙酰胆碱酯酶受到攻击，无法降解乙酰胆碱，乙酰胆碱化合物的水平上升，破坏了肌肉和神经之间的平衡
这会对身体造成严重伤害
“这种神经递质不是太少，而是太多
因此，神经受体过度兴奋，人们可能会休克、颤抖、癫痫发作并开始出汗，因为他们的腺体工作过度，”科瓦列夫斯基解释说
最终，受影响的人很可能会因为停止呼吸而死亡
拉迪说，解毒剂必须反映毒药的活性，而不是作为抑制剂
“这些毒物通常由不带电荷或中性分子组成，通过生物膜迅速进入血液，然后从血液分布到包括中枢神经系统在内的组织
所有这些都发生在暴露后的几分钟内，”他说
“毒素会很快到达目标，所以为了治疗该目标并恢复酶的活性，我们必须有一种同样有效的解毒剂
" 如果做得好，解毒剂将减轻毒素攻击的乙酰胆碱酯酶，基本上切除毒素附着在酶上的分子，使其开始平衡乙酰胆碱神经递质，最终使整个神经系统平静下来
诀窍是确保解毒剂的设计不会过期或过于依赖酶——并成为问题的一部分
去营救 为了使神经系统正常运转，神经递质acteylcholine(青色椭圆)在人类乙酰胆碱酯酶的深层峡谷中被分成两部分——乙酸(绿色的一半)和胆碱(蓝色的一半)
当有机磷中毒(红色小球形状)附着在峡谷中，阻断酶催化位点时，神经递质分子保持完整，导致神经系统过度刺激
解毒剂(黄色蠕动状)应能有效地到达乙酰胆碱酯酶峡谷内的毒物附着部位，与其发生化学反应，然后迅速离开，使酶功能得以恢复
信用:米歇尔·莱曼和吉尔·海曼/美国ORNL
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能量的 在一项由反制计划、美国国立卫生研究院主任办公室和美国国立神经障碍和中风研究所资助并发表在《生物化学杂志》上的研究中，拉迪奇的团队设计并测试了三种不同的神经毒剂和一种农药的被称为再激活剂的速效药物，初步结果呈阳性
该小组从一种现有的药物化合物(代号RS194B)开始，这种化合物是由拉迪奇和加州大学圣地亚哥分校的帕尔默·泰勒教授在大约15年前开发的，因为当在暴露于有机磷中毒的灵长类动物身上进行测试时，它已经显示出穿过血脑屏障的前景
然而，新设计的再激活剂在体外或活体外比RS194B表现更好，研究小组找到了原因
在原子水平上，RS194B不能像新的再激活剂那样有效地到达乙酰胆碱酯酶分子中的毒物活性位点
在这项研究中，研究小组使用x光晶体学分析来观察含有乙酰胆碱酯酶的RS194B复合物，然后引入了一种叫做VX的化学试剂的类似物——有史以来最致命的化学物质之一
科瓦列夫斯基说，虽然RS194B没有像预期的那样结合，但实验确实培养了如何重新设计“一种精英化合物”的想法
科瓦列夫斯基说:“我们需要提高再激活剂穿过血脑屏障的能力，松散地与酶结合，用化学方法夺取毒素，然后迅速离开。”
“我们不希望它在重新激活后继续存在，就像我们对许多通常抑制酶功能的标准药物所做的那样
" “那是我们的目标
这就是为什么设计再激活剂是一个完全不同的努力，传统药物设计的许多规则并不适用，”他补充说
经过对药物设计的一些调整，该团队提出了一个新的范式，可以完全改变研究人员对再激活器设计的看法
他们进行了计算机模拟，后来合成了几个最有希望的改变设计选项的化合物，这些化合物提供了它们的特性细节和每种化合物如何工作的线索
他们分析了每种药物设计变异的影响，加上最初的RS194B，神经毒剂沙林、环沙林、VX和杀虫剂对氧磷
此外，该小组还包括2PAM(也称为解磷定)——美国批准的唯一的有机磷中毒解毒剂
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用于成人和儿童的联邦药品管理局——作为实验的对照
科瓦列夫斯基说:“在这些研究中，我们希望我们的再激活器设计能达到或优于2PAM。”
但是，2PAM是无法穿越血脑屏障的
它可以传播到身体其他受毒物影响的区域，作用于周围神经系统，但不会在中枢神经系统中重新激活
根据这项研究的初步结果，该小组的几个药物设计变体比RS194B和2PAM效果更好，科瓦列夫斯基说，这对他们新颖的再激活器设计思想是一个非常令人鼓舞的结果
拉迪奇说:“我们的解毒剂的一个特点是，它们可以更有效地与不同的有机磷毒物结合，因为它们的再活化结构可以随着质子化而改变。”
“与x光不同，中子衍射是一种实验技术，可以告诉我们质子在解毒剂和中毒酶中的位置
" 大大小小的晶体 为了更好地了解新型再激活器的设计，研究小组在ORNL的高通量同位素反应堆(能源部科学办公室的一个用户设施)中使用了中子结晶学
科瓦列夫斯基操作名为“想象”的仪器，该仪器使用中子衍射技术在原子尺度上观察单晶的结构
这种蛋白质的分子结构很复杂，需要生长大的单晶——这是ORNL的强项——用于中子衍射
中子对氢等轻元素高度敏感，特别适合在蛋白质晶体中发现x光无法探测到的单个氢原子
从IMAGINE收集的数据，加上法国朗之万研究所进行的中子实验的信息，证实了精确定位蛋白质中每个氢原子的位置和分布是可能的
该团队将继续生长更大的晶体用于分析，这将产生更高分辨率的数据集，并为有希望的新药物设计的调整提供信息
他们持续的研究最终可以证实一种新的快速起效、拯救生命的有机磷中毒解毒剂
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