作者格蕾塔·洛奇，劳伦斯·伯克利国家实验室 信用:CC0公共领域 对于一个来自“世界骡之都”的人来说，坚韧是自然而然的
“作为劳伦斯·伯克利国家实验室(伯克利实验室)的实习生，这种特质让田纳西州的哥伦比亚人埃利奥特·佩里曼受益匪浅
去年秋天，他开始通过伯克利实验室本科生研究项目，与能源研究应用高等数学中心的科学家彼得·兹瓦特合作
照相机旨在识别实验科学中可以借助新的应用数学见解的领域
这些跨学科的研究人员开发了必要的算法工具，并将它们作为用户友好的软件交付
兹瓦特让田纳西大学计算机科学和物理专业的佩里曼参加一个项目，他把这个项目比作“在黑暗的房间里四处寻找一只猫”
" 在这种情况下，难以捉摸的猫是一个困扰实验晶体学界一段时间的数学问题:如何以更现实的方式模拟数据中的噪声
结晶学是确定分子原子结构不可或缺的工具，这反过来又能让研究人员洞察分子的行为和功能
当聚焦光束对准一个纯净的晶体样品时，光衍射出原子，探测器记录下衍射光
当样品旋转时，衍射图案的二维图像在不同的方向被捕获
然后将算法应用于衍射数据，以重建样品中原子排列的三维图
“当你根据衍射数据确定或解决一个结构时，你需要将模型与你的观察联系起来，”茨沃特解释道，他是伯克利实验室分子生物物理学和集成生物成像部门的一员
用于此目的的目标函数称为最大似然函数
他指出，如果你的数据是好的，它们就能很好地工作，但是当数据中的噪声量增加时——在更高的分辨率下就会出现这种情况——当前的方法不能提供最佳的可能答案
在这种情况下，目标函数失败的原因是计算中有一个步骤，一个积分，不能用分析的方法来完成——也就是说，用纸笔数学给你一个表达式，你可以把它变成代码
以前处理这个问题的尝试要么简单地忽略了集成步骤，要么提出了仅在实验或技术特定场景下有效的近似方法
因此，兹瓦特和佩里曼回到基础，尝试多种不同的机器学习方法，以最有效的方式从数字上推导出尽可能精确的近似值
在佩里曼为期16周的实习过程中，两人走了四分之三的路程，得出了这样的结论:大多数在一开始看似充满希望的道路实际上是死胡同
佩里曼说:“我会尝试一些东西，花了一段时间才弄清楚某件事是成功还是失败，因为对于一个全新的问题，你只是不知道。”
当他们意识到人们已经做了30年的一个共同假设可以改进时，事情终于有了转机
大学
田纳西大学的埃利奥特·佩里曼(右图)在2019年秋季伯克利实验室本科生研究实习期间与生物科学系的科学家彼得·兹瓦特一起工作
学分:索尔·斯威夫特/伯克利实验室 这个假设与数据中噪声的形状有关
被广泛接受的观点是，实验误差属于经典的正态分布，如高斯钟形曲线，其中近100%的观测值落在3
5个标准差
但由于罕见但可预测的事件，更现实的曲线有更厚的“尾巴”
“在晶体学目标函数中包含这些稍微现实一点的误差模型，可以让我们以一种更现实的方式来模拟通常可能被称为异常值的存在，”兹瓦特说
他们的方法发表在《晶体学报:结构生物学》杂志上，广泛应用于实验晶体学领域，将使研究人员能够更好地利用边缘或低质量的衍射数据
这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持
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能源部科学办公室
兹瓦特实验室的一名博士后研究员现在正致力于将数学概念框架转化为最终可以在费尼克斯软件套件中实现的应用程序
MBIB主管保罗·亚当斯领导了费尼克斯的开发，这是一个自动化结构解决方案的工具集合，被晶体学界广泛使用
“埃利奥特花了很多时间和精力在最终没有成功的方法上，但对整个努力来说是至关重要的，因为他能够自己学到很多东西，同时教育我，”兹瓦特补充道
佩里曼获得的经验帮助他找到了一份后续实习工作，与计算研究部门的博士后苔丝·斯密特一起工作，并最终获得了一个学生助理的职位，与相机博士后马库斯·诺瓦克一起研究实验科学的机器辅助决策
佩里曼和诺瓦克一直致力于一个项目，旨在改变传统的自动图像采样方法
他们建议使用一种随机方法，这种方法的效率要高几个数量级，并且可以预测图像在某个位置会是什么样子，同时还可以指示出该预测的不确定性
佩里曼一直致力于分布式优化方法，命名为混合全局收缩局部，以改善一个关键的优化功能
兹瓦特指出，生物科学中有许多具有挑战性的计算问题，可以通过应用数学家已经开发出的方法来解决
“某些想法只是需要更长的时间才能渗透到其他领域，”他说
“这就是为什么在CAMERA中工作如此伟大:数学家对世界有不同的看法，不同的技能，阅读不同的论文
但是他们不像结构生物学家那样了解实验领域
重要的是把这些人聚集在一起，这样我们就可以发现生物科学中的问题，并在数学和计算中找到解决方案
" “这是实习的最大好处之一，”佩里曼说
“我是从核物理开始的，所以我只是熟悉那个领域的问题类型
但是在和彼得一起工作，或者今年春天和苔丝一起工作，或者和马库斯一起工作之后，我意识到有很多类似的问题
比如，如果你有同样的问题，马库斯会用地球物理学的术语来描述它，苔丝会说这是一个几何问题，但它可能也是一个生物学问题
" 最终，佩里曼并没有被这些顽固的挑战吓倒:“有这么多有趣的项目，很难不对它们感到兴奋
"
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