由加州大学伯克利分校制作
被称为转座子的病毒元件已经侵入哺乳动物基因组数百万年了，目前占所有现存哺乳动物基因组中DNA的近一半
该图将物种特异性转座子整合描绘为每个物种进化史中的独特事件
学分:加州大学伯克利分校/林嘉里 我们将近一半的DNA已经被当作垃圾，进化的丢弃物:被边缘化或破碎的基因，卡在我们基因组中被肢解或沉默的病毒，这些都与人类有机体或人类进化无关
但是过去十年的研究表明，一些遗传“暗物质”确实有功能，主要是调节编码蛋白质的宿主基因的表达——仅占我们总基因组的2%
然而，生物学家们仍在争论，这些DNA的调控序列是在身体中起着重要的还是有害的作用，还是仅仅是偶然的，一个生物体可以不经历的意外
加州大学伯克利分校和华盛顿大学的研究人员领导的一项新研究探索了这种垃圾脱氧核糖核酸的一个组成部分转座子的功能，转座子是自私的脱氧核糖核酸序列，能够侵入宿主基因组
这项研究表明，至少有一个转座子家族——已经侵入我们基因组数百万次的古老病毒——在小鼠的生存能力中起着至关重要的作用，也许在所有哺乳动物中都是如此
当研究人员在老鼠体内敲除一个特定的转座子时，一半的老鼠幼崽在出生前就死亡了
这是第一个“垃圾DNA”对哺乳动物生存至关重要的例子
在小鼠中，这种转座子调节早期受精胚胎中细胞的增殖和植入母体子宫的时机
研究人员观察了包括人类在内的其他七种哺乳动物物种，还发现了与细胞增殖和胚胎植入时间相关的病毒衍生调节元件，这表明古代病毒DNA已经被独立驯化，在所有哺乳动物的早期胚胎发育中发挥了至关重要的作用
根据资深作者、加州大学伯克利分校分子和细胞生物学教授何林的说法，这些发现强调了一个经常被忽视的进化驱动因素:整合到我们基因组中的病毒被重新用作宿主基因的调节者，开启了以前没有的进化选择
他说:“老鼠和人类在基因组中共享99%的蛋白质编码基因——我们彼此非常相似。”
“那么，老鼠和人类的区别构成了什么？其中一个主要的区别是基因调控——老鼠和人类有相同的基因，但是它们可以被不同的调控
转座子具有产生大量基因调控多样性的能力，可以帮助我们理解世界上物种特异性的差异
" 圣·华盛顿大学医学院遗传学系桑福德和卡伦·洛文特尔医学特聘教授王庭是他的同事和合著者
密苏里州的路易斯同意这一观点
王说:“这个故事的真正意义在于，它告诉我们进化是如何以最意想不到的方式进行的。”
“转座子长期以来被认为是无用的遗传物质，但它们构成了哺乳动物基因组中如此大的一部分
许多有趣的研究表明转座子是人类基因组进化的驱动力
然而，这是我所知道的第一个例子，一段垃圾DNA的缺失导致了致命的表型，证明了特定转座子的功能是必不可少的
" 这一发现可能会对人类不育产生影响
根据第一作者安德鲁·莫兹列斯基，加州大学伯克利分校博士后研究员的说法，将近一半的流产是未确诊的或者没有明确的遗传成分
像这样的转座子会参与进来吗？ 他说:“如果我们基因组的50%是非编码的或重复的——这是一种暗物质——那么人们很容易提出这样一个问题，即人类生殖和人类不育的ca用途是否可以用垃圾DNA序列来解释。”
胚胎植入 他是加州大学伯克利分校的托马斯和史黛西·西贝杰出教授，研究我们基因组中98%或更多不编码蛋白质的部分
在何职业生涯的大部分时间里，她专注于微小核糖核酸和较长的非编码核糖核酸，这两种物质都是有效的基因调节剂
然而，五年前，她的团队意外发现了一个转座子家族的microRNA调节子，名为MERVL(小鼠内源性逆转录病毒元件)，它参与了早期小鼠胚胎的细胞命运决定
转座子转录在小鼠胚胎中出乎意料的丰富，这使得何的团队研究转座子的发育功能，转座子已经在地球上几乎每一种生物的基因组中占据了一席之地
在本周发表在《细胞》杂志上的一篇论文中，何和她的团队确定了相关的关键调控DNA:转座子的一部分——一种病毒启动子——被重新用作小鼠基因的启动子，该基因产生一种蛋白质，参与发育中胚胎的细胞增殖和胚胎植入的时间
启动子是一个短的DNA序列，它需要在基因的上游，以便基因被转录和表达
野生小鼠使用这种被称为MT2B2的转座子启动子，在早期胚胎中特异性地启动基因Cdk2ap1的转录，产生一种短蛋白“同种型”，这种蛋白可以增加受精胚胎中的细胞增殖，并加速其在子宫中的植入
利用CRISPR-EZ，这是Modzelewski和何几年前开发的一种简单而廉价的技术，他们禁用了MT2B2启动子，发现小鼠反而将默认启动子的Cdk2ap1基因表达为一种较长形式的蛋白质，一种长的同种型，其效果相反:细胞增殖减少，植入延迟
这次淘汰的结果是大约一半的幼崽在出生时死亡
Modzelewski说，这种蛋白质的短形式似乎使小鼠的许多胚胎在子宫内以规则的间距植入，防止拥挤
当启动子被敲除，只有长型时，胚胎似乎是随机植入的，其中一些在子宫颈上，这阻碍了完全发育的胎儿的排出，有时会在分娩过程中杀死母亲
他们发现，在胚胎植入前的24小时内，MT2B2启动子使Cdk2ap1基因的表达量急剧增加，以至于短形式的蛋白质占胚胎中两种亚型的95%
当Cdk2ap1基因上游的默认启动子变得活跃时，长同种型通常在妊娠后期产生
该研究的第一作者邵是华盛顿大学王研究组的博士后研究员，该团队与他合作，搜索了八种哺乳动物(人类、恒河猴、狨猴、小鼠、山羊、牛、猪和负鼠)的植入前胚胎的已发表数据，以了解转座子在植入其他物种之前是否短暂开启
这些在线数据来自一项名为单细胞核糖核酸测序(scRNA-seq)的技术，该技术记录了单细胞中信使核糖核酸的水平，表明哪些基因被开启和转录
在所有情况下，他们都必须检索非编码DNA上的数据，因为在分析之前，这些数据通常会被移除，并假定这些数据并不重要
虽然转座子通常对单个物种有特异性——例如，人类和小鼠有很大程度上不同的集合——但研究人员发现，不同物种特异性转座子家族在植入所有八种哺乳动物之前都会短暂开启，包括负鼠，负鼠是该组中唯一一种不使用胎盘将胚胎植入子宫的哺乳动物
他说:“令人惊讶的是，不同物种在植入前胚胎中表达的转座子有很大不同，但这些转座子的全球表达谱在所有哺乳动物物种中几乎完全相同。”
同事和合著者大卫·里索，前加州大学伯克利分校博士后，现为意大利帕多瓦大学统计学副教授，开发了一种将特定转座子与植入前基因联系起来的方法，以剔除基因组中存在的数千份相关转座子
这种方法对于鉴定具有重要基因调控活性的单个转座子元件至关重要
“有趣的是，我们使用的数据大多基于以前的测序技术，称为SMART-seq，它涵盖了RNA分子的全部序列
目前流行的技术，10倍基因组技术，不会向我们展示不同水平的蛋白质同种型
他们对它们视而不见，”里索说
病毒是进化的蓄水池 研究人员发现，在几乎所有八种哺乳动物物种中，短和长Cdk2ap1亚型都存在，但在不同的时间以不同的比例开启，这与胚胎植入早(如小鼠)还是晚(如牛和猪)有关
因此，在蛋白质水平上，短亚型和长亚型看起来都是保守的，但是它们的表达模式是物种特异性的
Modzelewski说:“如果你有很多短Cdk2ap1同种型，比如老鼠，你会很早植入，而在像牛和猪这样的物种中，它们没有或只有很少的短同种型，植入需要长达两周或更长时间。”
王怀疑产生长型蛋白质的启动子可能是老鼠最初的启动子，但很久以前整合到基因组中的病毒后来被改造成调节元件，产生较短的形式和相反的效果
“所以，这里发生的是一种啮齿动物特有的病毒进来了，然后不知何故，宿主决定，“好的，我要用你作为我的启动子来表达这个较短的Cdk2ap1亚型。”
他说:“我们看到了系统中内置的冗余，在这里我们可以利用大自然抛给我们的任何东西，并使其变得有用。”
“然后，这个新的推广者碰巧比旧的推广者更强
我认为这从根本上改变了啮齿动物的表型；也许这就是让它们长得更快的原因——植入前时间更短的礼物
所以，他们可能从这种病毒中获得了一些健康益处
" “无论你在生物学中看到什么，你都会看到转座子被使用，只是因为有太多的序列，”王补充说
“它们本质上为选择提供了一个进化的蓄水池
" 该研究的其他共同作者是加州大学伯克利分校的齐静·陈、安格斯·李、、麦肯齐·诺恩、克里斯蒂·乔克罗和安妮·比顿；澳大利亚墨尔本沃尔特和伊莱扎·霍尔医学研究所的特里·斯皮德；华盛顿大学的阿帕娜·阿南德和帕多瓦大学的加布里埃尔·塞尔
这项工作主要由霍华德·休斯医学研究所的教师学者奖和美国国立卫生研究院支持
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