休斯顿大学和莱斯大学的研究人员利用计算模型和原子力显微镜实验，确定了淀粉样β肽与阿尔茨海默病患者形成斑块的原纤维对接时受挫的一个可能的“致命弱点”
受挫的步骤可能会打开一扇窗户，让药物能够覆盖住纤维末端，防止进一步聚集
学分:徐跃川/彼得·韦基洛夫/休斯顿大学 治疗阿尔茨海默氏病的进展缓慢得令人沮丧
休斯顿的一组科学家认为，很小范围内的挫败感可能会导致一条新的治疗途径
休斯顿大学(UH)和莱斯大学(Rice University)的研究人员与总部位于莱斯的理论生物物理中心(CTBP)合作，通过实验和计算发现，淀粉样β肽(大脑中含量丰富的小分子)在与生长的纤维尖端“对接和锁定”时，会经历几个挫折的中间阶段
折叠蛋白倾向于寻找最简单的方法来获得它们的功能形式
类似地，淀粉样β肽寻找最简单的方法来与生长中的纤维尖端结合，但是当原子之间的正负作用力不能立即对齐时，它们有时会受到阻碍或受挫
当它们最终对齐时，生长的原纤维形成了与阿尔茨海默氏症和其他神经疾病有关的粘性斑块
《美国国家科学院院刊》上的新研究表明，可能会开发出利用肽的受阻中间状态来稳定原纤维尖端并阻止进一步聚集的药物
UH化学和生物分子工程师Peter Vekilov说，在他的实验室里观察淀粉样β纤维的生长并不困难
他说:“以前用原子力显微镜观察原纤维蛋白的研究侧重于更奇特的行为，因为淀粉样β纤维具有稳定的生长速度，这有点无聊。”
连续的原子力显微镜图像视频显示淀粉样β原纤维被显微镜尖端切割并重新生长
休斯顿大学和莱斯大学的研究人员发现，有证据表明，溶液中的淀粉样β肽在试图“对接并锁定”正在生长的原纤维时会经历几个阶段的挫败
学分:沃基洛夫研究小组/休斯顿大学 “但我很着迷，因为生长速度与溶液中肽浓度的相关性携带了大量信息，”Vekilov说
“它有助于测量速率常数，这是一个易于建模的量
" 他说，莱斯的物理学家彼得·沃利斯(Peter Wolynes)的实验室专门构建蛋白质和染色体折叠的计算机模型，他认为用已知会使蛋白质变性(或展开)的尿素破坏稳定生长，可能会提供淀粉样原纤维如何形成的有用数据
确实如此
“一件奇怪的事情发生了，”维基洛夫说
“尿素使原纤维变得不稳定，这意味着原纤维中分子之间的结合变得不那么牢固
但这也让它们长得更快
这是一个非常严重的矛盾，违反了化学的经验法则
他说:“但有经验法则，然后还有基本定律。”
“我们以为，这是想告诉我们什么
" Vekilov说，进一步的实验表明，尿素“破坏了错误肽键的稳定性”
“它使原纤维生长得更快，但也向我们展示了中间受挫的步骤
重要的是，我们现在有证据表明，在原纤维的末端，有一顶沮丧的、无序的肽链试图对接和锁定，而这些是可药物作用的目标
莱斯大学制作的计算模型序列显示了淀粉样β肽(洋红色)是如何对接并锁定淀粉样纤维的
模拟显示了步骤2至5中的中间构象，这是结合失败的迹象，可能为治疗提供新的机会
学分:凯特琳·克纳普/莱斯大学 他说:“阻断每一种肽都是不合理的，因为它们的数量可能是原纤维末端的10万倍。”
“我们发现的美妙之处在于，原纤维尖端是原纤维化的致命弱点，我们所要做的就是阻断尖端的复合体
" Wolynes指出，在早期的一项研究中有挫折的迹象，该研究发现了原纤维聚集的迹象
“实验中出现了两件事，”他说
“一是人们用于淀粉样β蛋白生长的几乎所有动力学模型都过于简单
这并不意外
另一个是变性改变了平衡，它也可以改变折叠的速度，告诉你跃迁状态出现在哪里
“在早期关于原纤维成核的论文中，我们评论说，看起来有一些奇怪的过程，蛋白质必须从过渡状态回溯，”Wolynes说
“所以彼得去调查了这件事，我认为他是第一个这样做的人
" 他说，有一种方法可以阻止原纤维的生长，这可能有助于解决科学家之间长期存在的分歧，即原纤维是否会导致神经疾病，或者保护大脑免受另一种怀疑，特别是缠结的tau蛋白
“我们的想法是毒害尖端，使其无法生长，而不是破坏整个原纤维的稳定，”Wolynes补充说
“这当然会引起关于原纤维是好是坏的大争论
" 计算模型可能表明，阻止原纤维可能会阻止阿尔茨海默氏症的影响，或者使其恶化
无论是哪种方式，Wolynes说科学家将会有一个更明确的答案
他说:“在我看来，这里有趣的是提供了一个新的靶点，我们将探索一些可能改变tip性质的药物。”
“无论哪种方式，这些分子都将提供有趣的工具来理解纤维生长是如何发生的
" UH的研究生岳川(Alex)徐和Rice的Kaitlin Knapp是该论文的共同主要作者
合著者包括赖斯博士后研究员尼古拉斯·斯查费和客座教授阿拉姆·达文特扬；UH校友穆罕默德·萨法里，现为普林斯顿大学博士后研究员；凯尔·勒，UH校友，前莱斯研究实习生
Vekilov是约翰和丽贝卡·穆雷斯化学和生物分子工程教授，也是UH的化学教授
沃利斯是D
稀有
布拉德-韦尔奇科学基金会教授，化学、生物科学、物理和天文学教授，CTBP联合主任
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