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使用检查点抑制剂的免疫疗法可以很好地治疗癌症，但只有少数患者对治疗有反应
阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员现在已经在临床前实验中展示了如何识别无反应的肿瘤，并提高对免疫疗法的反应，如肿瘤生长受限和延长生存期所示
因为他们的治疗模式使用了一种研究成像剂和一种允许人类使用的新药疗法
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安娜·索拉斯博士
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医生可以立即开始对患者进行研究，以测试这种个性化方法的有效性
他们使用的显像剂是18F- FMISO，它结合在身体低氧的部位
放射性的18F- FMISO可以通过正电子发射断层扫描来检测
这允许对整个身体进行快速和无创的低氧(缺氧)成像
18F- FMISO以前曾被其他人研究以监测对某些癌症治疗的反应，但它没有被研究与免疫疗法相关
缺氧或低氧是许多肿瘤微环境的共同特征，它可以抑制抗肿瘤免疫
UAB的研究人员想知道缺氧是否能区分对免疫疗法有反应或无反应的肿瘤
他们用小鼠结肠直肠癌和三阴性乳腺癌模型来测试这个问题
研究人员在开始免疫治疗前测量了肿瘤部位的缺氧情况，然后在免疫治疗开始的第五天再次测量
每种类型的一些肿瘤从第0天到第5天表现出相对稳定的氧合水平，尽管其他肿瘤在第5天表现出明显的缺氧增加
缺氧的增加不是由于肿瘤的大小
通过跟踪随后肿瘤体积和总死亡率的变化，UAB团队能够使用PET扫描的量化成像将肿瘤分为显示肿瘤生长受限和存活率较高的应答者，或者显示肿瘤生长增加和存活率较低的无应答者
由于肿瘤缺氧增加先于肿瘤的解剖生长，这似乎是预测检查点阻断抗性的潜在生物标志物
拉里默和索拉斯都是高级医学影像研究UAB放射科的助理教授，他们发现有反应者和无反应者在促炎和免疫抑制方面差异很大
对切除肿瘤的研究表明，大多数常氧肿瘤具有总体炎症表型，而大多数低氧肿瘤没有炎症
对许多免疫信号通路的mRNA表达分析表明，常氧肿瘤显著增加了适应性免疫信号蛋白、趋化因子、细胞因子和白细胞介素的表达
在功能上，与低氧肿瘤相比，常氧肿瘤中耗尽的CD8杀伤T细胞的相对数量显著减少，不再能够控制肿瘤的进展
树突状细胞是适应性免疫系统的重要组成部分，与低氧肿瘤相比，它在常氧肿瘤中相对富集，并且常氧肿瘤含有更多的肿瘤浸润淋巴细胞和巨噬细胞
所有这些都表明了免疫细胞的存在和氧化水平之间的直接关系
这些肿瘤在免疫细胞的空间组织上也有所不同
常氧肿瘤表现出抗原呈递细胞如巨噬细胞和树突状细胞的分层和有组织的结构，而低氧肿瘤免疫细胞的结构组织较少
常氧反应肿瘤也有经典激活的M1巨噬细胞和交替激活的M2巨噬细胞的增加，这与辅助性T细胞的TH1促炎免疫反应一致
与此一致，常氧肿瘤通过损伤相关的分子模式信号通路，即DAMP，包括成功激活T细胞的下游标志，显示出TH1信号的增加
但是，如何改善低氧、免疫抑制肿瘤的免疫治疗反应呢？这个问题涉及到一种研究性新药evofosfamide的使用，这种新药在结肠直肠癌和三阴性乳腺癌的小鼠模型中确实证明是有益的
Evofosfamide是一种前药，仅在缺氧环境中具有活性，例如在人类实体瘤中常见的那些
这种活性药物使细胞经历程序性细胞死亡或凋亡，从而释放出阻尼蛋白
在UAB的研究人员通过18F- FMISO正电子发射断层显像对肿瘤进行分层后，前药evofosfamide被给予那些患有缺氧肿瘤的小鼠，同时继续进行免疫治疗
在对照组中，免疫治疗单独用于常氧肿瘤减少了肿瘤体积并延长了总生存期
然而，单独对缺氧肿瘤进行免疫治疗并不能控制肿瘤生长，也不能提高生存率
未经治疗的吴茱萸次碱治疗效果微乎其微
然而，在接受免疫治疗的低氧肿瘤中加入吴茱萸次碱显著降低了低氧，并增强了整体治疗效果
这通过肿瘤体积的显著减少和小鼠总生存期的延长来衡量
Larimer和Sorace说:“如果缺氧的机制在物种间是保守的，那么18F- FMISO可以用来指导evofosfamide在个性化和图像引导的适应性免疫治疗试验中的时机。”
“18F- FMISO和evofosfamide都已被美国美国食品药品监督管理局批准为研究新药，因此，快速的临床探索有可能检验我们描述的范例的翻译
如果成功，这种策略可能会拯救无反应的肿瘤，增加免疫治疗的受益患者数量
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