费德里科·格拉西亚诺，杜克-国大医学院 Wnt与其转运体WLS处于复合状态
被附着的脂质(红色)修饰的Wnt(绿色)由载体蛋白Wntless(浅棕色阴影)从其合成位点转运至质膜
附着的脂质深埋在无wns结构中
信用:大卫M
Virshup 新加坡杜克-新加坡国立大学医学院和美国哥伦比亚大学的研究人员
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已经解决了在细胞增殖和分化中起重要作用的Wnt蛋白如何从细胞工厂搭便车到达细胞表面的问题
干扰Wnt转运的药物，如新加坡制造的抗癌药物ETC-159，可用于治疗Wnt信号过度的疾病，如癌症和纤维化。
杜克-新加坡国立大学癌症和干细胞生物学项目主任、该研究的相应作者大卫·维尔舒普教授说:“由于过多的Wnt信号会导致癌症、抑制免疫和引发纤维化，因此人们对阻断这种运输联系很感兴趣。”
Wnt是一种蛋白质，它从细胞发出信号，告诉组织和器官它们周围发生了什么
从海绵和水母到人类的动物都依赖Wnt信号来构建它们的身体计划
在成年人中，Wnt继续控制功能，包括维持头发、肠道和味蕾
然而，与大多数其他细胞间信号蛋白不同，Wnts有一个脂肪酸与之相连
由于这种附着的脂肪酸，Wnts需要一种专用的转运蛋白，称为无wnless(WLS)
但是WLS蛋白如何在细胞周围和细胞之间携带脂肪酸修饰的Wnt信号还不清楚
在这项上周发表在《细胞》杂志上的研究中，研究人员利用低温电子显微镜确定了无Wnt携带的Wnt的分子结构
这种方法使研究人员能够在接近天然状态下研究这两种蛋白质的结构，而不受传统电子显微镜所需的染色或固定的干扰
“我们在与WLS的复合体中确定了短程信号分子Wnt的结构
这种结构解释了为什么这两种蛋白质形成如此紧密的复合物，因为我们观察到这两种蛋白质之间有非常大的结合表面，”哥伦比亚大学医学中心生理学和细胞生物物理学副教授、该研究的合著者菲利普·曼西亚说
左起:研究作者俞佳博士(高级研究员)和杜克-新加坡国立大学癌症和干细胞生物学项目主任大卫·维尔舒普教授分析了Wnt和无Wnt蛋白的三维结构，得出了重要的见解
学分:杜克-国大医学院 曼西亚实验室的副研究员、该项目的结构生物学负责人里·尼加德补充说:“这一结构还揭示了当Wnt与WLS结合时，附着在Wnt上的脂肪酸是如何在细胞膜中被屏蔽的，并有助于解释为什么像WLS这样的受体是将Wnt从细胞内运输到细胞膜所必需的。”
该结构揭示了WLS有两个结构域:一个跨膜结构域和第二个结构域，类似于一种古老的脂肪酸调节剂
Wnt的脂肪酸尾插入WLS跨膜区的保守腔中
脂肪酸尾结合的跨膜区是一个很有前途的药物靶点，因为它在结构上与G蛋白偶联受体家族有关，该家族已被发现具有很强的药物敏感性
“对我们来说更令人鼓舞的是，我们已经有了一种阻断这种特殊相互作用的候选药物，那就是ETC-159，”余佳说，她是这项研究的作者之一，也是杜克-国大癌症和干细胞生物学项目的高级研究员
ETC-159是一种新加坡制造的抗癌药物，由杜克-新加坡国立大学和实验药物开发中心(EDDC)联合开发，这是一个由科学、技术和研究机构A*STAR主持的国家药物发现和开发平台
Wnt抑制剂是一种新的小分子候选药物，针对一系列癌症
目前，它正通过临床试验作为结直肠癌和妇科癌症的治疗手段
在接下来的一年左右的时间里，研究小组希望在这个结构的基础上，详细了解Wnts是如何加载到WLS的，以及WLS是如何传递到其受体的
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