Fig
1: Pten丢失加剧AP2-Cre;SmoM2 FN-RMS开发
一种产生ASPWT、ASPcHet和ASPcKO小鼠的繁殖策略
b . Kaplan-Meier在ASPWT (n = 23)、ASPcHet (n = 42)和ASPcKO (n = 18)肿瘤中的无瘤生存率(P 圣
裘德儿童研究医院揭示了肿瘤抑制基因PTEN如何在小儿横纹肌肉瘤中发挥比以前更重要的作用
这项研究强调了一种可能的新治疗方法
这项研究发表在今天的《自然通讯》上
在这项研究中,研究人员表明,PTEN表达的减少使肿瘤更具侵袭性
这项工作还揭示,PTEN控制转录因子,如PAX7,以控制横纹肌肉瘤细胞的身份
研究结果还表明,PAX7的丢失与肿瘤细胞死亡有关,表明该蛋白是一个潜在的治疗靶点
横纹肌肉瘤是一种类似骨骼肌的软组织癌症
它是儿童最常见的软组织肉瘤类型
大多数横纹肌肉瘤病例发生在10岁以下的儿童中,有些儿童甚至天生就患有横纹肌肉瘤
横纹肌肉瘤要么与PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1有融合癌蛋白(当两个基因异常结合并产生有问题的蛋白时),要么是融合阴性
融合阴性横纹肌肉瘤在基因上是多样的,测序没有发现特定的驱动突变
相应的作者马克·哈特利说:“我们从根本上感兴趣的是正常的发育过程是如何被劫持而引发儿童癌症的。”
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博士
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裘德肿瘤学系
“通过在我们的小鼠模型中剔除PTEN,我们产生的肿瘤更真实地再现了儿童通过引入这种跨越大多数肿瘤的异常而获得的横纹肌肉瘤
" 转录因子是治疗的弱点 通过观察甲基化数据,有多少(或很少)特定基因被表达,其他人的研究发现肿瘤抑制基因PTEN的表达降低在融合阴性横纹肌肉瘤中很常见
“当我们观察野生型模型的肿瘤细胞时,我们发现PTEN主要在细胞核中,这不是我们预期的位置,”哈特利说
“这向我们表明,PTEN在转录控制和基因调控方面做出了贡献
" 哈特利和他的团队专注于PTEN和两种转录因子——DBX1和PAX7之间的关系
研究人员发现DBX1的高表达,这种表达以前从未与癌症联系在一起
他们还发现PAX7的高表达,PAX7在正常骨骼肌发育中起着已知的作用
他们表明PAX7参与调节和激活DBX1
研究人员发现,用PTEN删除Pax7会改变细胞的身份,改变细胞如何知道它是什么以及如何表现
科学家观察到从骨骼肌到平滑肌的细胞变化
该发现表明,除了PTEN损失导致更具侵袭性的肿瘤外,增强PAX7表达的PTEN损失保持了横纹肌肉瘤细胞的同一性
第一作者凯西·兰登博士说:“这项工作展示了转基因小鼠模型如何提供不同肿瘤抑制因子如何改变肿瘤启动动力学的见解。”
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裘德肿瘤学系
“我们的发现表明,PTEN不仅在细胞核中控制基因表达,它实际上决定了横纹肌肉瘤中肿瘤细胞的命运,它对维持肿瘤细胞的同一性至关重要
" 兰登补充说:“当我们观察人类横纹肌肉瘤细胞,取出PAX7时,细胞死亡。”
“这种PTEN-PAX7的关系对于维持它们的存在是完全必要的
" 这些发现强调了随着基于治疗的转录因子变得可用,PAX7作为治疗横纹肌肉瘤的分子靶标的潜在作用
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