单个人类淋巴细胞的电子显微镜图像
信用:博士
特里谢国家癌症研究所 大多数与癌症相关的死亡不是发生在患者的第一个肿瘤，而是发生在治疗后数月或数年再次出现的癌症
科学家认为，一组被称为持久细胞的罕见癌细胞可能会导致这种复发
持久细胞只占癌细胞的一小部分；顾名思义，尽管接受了药物治疗，它们仍然存在，能够在体内存活足够长的时间，以获得新的突变，使它们能够逃避药物，并最终驱动复发的肿瘤生长
现在，哈佛医学院、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的一组研究人员已经表明，一小部分被称为循环持久性细胞的持久性细胞不仅在接触癌症药物时存活，而且即使在持续的药物治疗下也能保持生长和繁殖的能力
在他们的研究中，该团队开发了一种新的系统来跟踪这些细胞，并用单细胞基因组学对它们进行分析
分析确定了可能使细胞对治疗产生抗性的关键特征，以及细胞生长所用的生化途径
这一发现发表于8月
11发表在《自然》杂志上，可以帮助解释为什么这么多在实验室显示有希望的癌症治疗在临床试验中失败
该团队认为，针对这些持久细胞的新疗法可以延缓或最终防止疾病复发
“这项工作让我们对药物治疗后细胞状态变化的动态有了前所未有的了解，”研究开始时，英国卫生研究院细胞生物学路易斯·福特·普费弗教授琼·布鲁格(Joan Brugge)与布罗德研究所(Broad)的核心成员阿维夫·雷格夫(Aviv Regev)共同撰写了这篇论文
布鲁格说:“这种信息对于制定预防治疗耐药性的策略至关重要，这严重限制了当今大多数靶向治疗的有效性。”
Yaara柳文欢是Broad的博士后研究员，HMS的细胞生物学研究员，该论文的主要作者，在Brugge和Regev的共同指导下，在Regev的实验室进行了这项研究
“我们希望我们的研究将提供一个垫脚石，帮助研究人员开始确定复发患者的治疗方法，”柳文欢说
寻找坚持者 尽管科学家们知道循环持久细胞的存在，但它们在持久细胞中的相对罕见性——大约每1000个持久细胞中就有5个保持“循环”或分裂的能力——使得它们难以分离和表征
为了能够对持久细胞进行更深入的研究，该团队开发了一个名为“西瓜”的标记系统，在显微镜下追踪活细胞，或者用单细胞基因组学对它们进行分析
在这个系统中，红色标签标记了单个细胞，随着细胞的分裂和增殖，红色标签变得越来越暗，这使得科学家能够区分循环细胞和非循环细胞
结合这一点和标记特定细胞谱系的绿色标签，研究人员能够追踪细胞的增殖和它们来自哪种细胞亚型
最后，一个遗传“条形码”——一个独特的DNA序列——标记并识别了群体中每个可以测序的起始细胞
一旦研究人员根据细胞的增殖能力对它们进行分类，他们就使用单细胞RNA测序和代谢图谱来研究每个细胞在治疗下增殖能力的机制
研究循环细胞 为了了解持久性细胞在药物治疗下的表现，柳文欢和他的团队使用了FDA批准的针对特定致癌基因的常用药物
研究人员发现，循环和非循环的持久细胞遵循不同的轨迹，每个轨迹都有独特的核糖核酸图谱，揭示了基因是如何表达的
与非循环持久性细胞相比，循环持久性细胞显示出抗氧化基因程序的表达增加，并产生了明显的代谢物集合
令他们惊讶的是，研究人员还发现，骑自行车坚持的细胞依赖于基于脂肪酸而不是葡萄糖的新陈代谢——众所周知，癌细胞通常依靠糖茁壮成长
这些观察结果在多种癌细胞系、小鼠癌症模型和人类肺部肿瘤样本中是一致的
柳文欢说，癌细胞循环的这些特征可以解释为什么针对持续者的治疗可能无法防止复发
虽然治疗最初可能会减少持久细胞的总数，但新的研究表明，同样的治疗可以增加循环持久细胞的比例——这些细胞更有可能导致复发
随着存活和增殖时间的延长，这些细胞也可能获得促进耐药性的突变
科学家们认为，专门针对循环持久细胞的治疗方法可以更有效地延缓癌症复发
为了验证这一假设，研究人员对人类肺癌细胞进行了标准的癌症治疗，并结合了脂肪酸氧化抑制剂，这是一种为循环持久细胞提供燃料的代谢途径
在用这种方法治疗的肿瘤中，循环持久细胞的比例降低了
展望未来，柳文欢渴望看到癌症领域使用持久细胞的细胞和动物模型，以更好地了解这些细胞如何导致耐药性和复发，并发现新药的靶点
柳文欢说:“我希望在我有生之年，我们能够告诉病人，他们已经治愈了，因为他们真的已经没有癌细胞了。”
“这是雄心勃勃的，但我很乐观
这项工作得到了癌症研究希望基金、克拉曼细胞观察站、霍华德·休斯医学研究所、米丽娅姆和谢尔登·格的支持
阿德尔森医学研究基金会、乳腺癌研究基金会、国家癌症研究所和国家健康研究所国家人类基因组研究所细胞回路中心
英国皇家海军的合著者包括迈克尔·查巴尔、亚伦·哈塔和加利特·拉哈夫
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