A黑色素细胞标记有绿色荧光蛋白(GFP)的斑马鱼(左上)；GFP标记的黑素细胞放大图(左下)；培养皿中生长的人类干细胞来源的黑素细胞(右)
右边的细胞是棕色的，因为它们产生黑色素
信用:约书亚M
韦斯，博士，莎拉·佩里，阿里安娜·巴乔里尼，博士 现在，在你的身体里，潜伏着成千上万个可能导致癌症的DNA错误细胞
然而，只有在极少数情况下，这些被称为基因突变的DNA错误才会导致全面的癌症
为什么呢？ 标准的解释是，要将一个细胞推向边缘，需要对细胞的DNA进行一定数量的基因“打击”
但是在一些众所周知的案例中，同一组突变在一种情况下会导致癌症，但在另一种情况下不会
鼹鼠就是一个很好的例子
构成痣的细胞在基因上是异常的
通常，它们含有突变的BRAF基因，当在痣外的细胞中发现时，往往会导致黑色素瘤
但是绝大多数痣永远不会癌变
这是一个难题，科学家们从细胞背景中寻找线索来解释这种差异
瞄准背景，而不仅仅是突变 科学家们表示，他们的结果为癌症的形成提供了一个重要的新视角，这与传统观点形成了对比
“几十年来一直存在的标准观点是，你基本上需要两种类型的DNA突变来获得癌症:一种激活的癌基因和一种禁用的肿瘤抑制基因，”Dr
怀特说
“一旦你跨越了这两个障碍，癌症就会形成
现在我们有了完全不同的东西——致癌能力——这又增加了第三层
" 博士；医生
这项研究的主要作者、Studer实验室的博士后巴乔里尼将这种情况比作放火
“DNA突变就像点燃的火柴:如果你拿错了木头，或者木头是湿的，你可能会有一点闪烁，但没有火
但是如果你有合适的木头，也许还有一些引火物，整件事就会被烧掉
" 在这个例子中，ATAD2是引火物
除了靶向DNA突变之外，开发一种药物来消除这种火种将是治疗癌症的另一种方法
一项具有未来潜力的技术 该团队开发的研究黑色素瘤的hPSC技术可能被证明在个性化癌症治疗中有广泛的应用
已经有了，博士
怀特和斯图德正在使用这种技术来创建单个患者癌症的疾病模型
从病人的血液中，他们可以获得制造干细胞的细胞
然后，他们可以向这些细胞引入表征患者肿瘤的特定突变
然后，这些基因匹配的细胞可以用来测试一大组药物，看哪种药物可能对患者有益
然后，这些药物可以被带回斑马鱼体内，以确保它们真的能在活体动物体内发挥作用
研究人员认为，培养皿中细胞和动物研究之间的这种交叉给了他们找到对患者有效的药物的最佳机会
“有了高性能干细胞，我们有可能为身体的任何不同组织，无论是大脑、肝脏还是其他器官，创建针对特定患者的癌症疾病模型，”Dr
斯图德说
“我真的希望这将成为护理的一个常规部分
" 这些影响深远的结果可能不是巧合，而是两个拥有不同专业知识的实验室之间长达十年的稳定合作的产物
“说科学在合作中更好几乎已经成为一种陈词滥调，但在这种情况下，这真的很关键，”博士说
怀特说
他补充道:“每个人都希望科学发展得更快
我们也希望科学发展得更快
但有时科学不得不缓慢地到达核心真理
" 为了证明ATAD2起着决定性的作用，科学家们做了额外的实验，他们要么把ATAD2拿走，要么把它放回去
当科学家在黑色素瘤多发的斑马鱼模型中移除ATAD2时，这些细胞失去了形成肿瘤的能力
当他们将其添加到细胞中时，细胞获得了这种能力
这告诉研究人员ATAD2确实是致癌能力的一个关键杠杆
利用MSK大学和《癌症基因组图谱》提供的大量临床数据，他们可以证明ATAD2在癌症中的重要性:ATAD2含量高的患者存活率明显更低，这表明它在决定像BRAF这样的DNA突变的结果中起着重要作用
“我们早就知道细胞环境在癌症形成中起着重要作用，”在实验室研究黑色素瘤的纪念斯隆-凯特琳癌症中心医学科学家理查德·怀特说
“但是环境和基因突变到底是如何结合在一起导致癌症的，这在很大程度上是未知的
" 为了回答这个问题，博士
怀特与MSK发育生物学家洛伦茨·斯图德合作，他是创造和利用干细胞研究和治疗疾病的专家
通过他们互补的专业知识，以及博士后阿里安娜·巴乔里尼和研究生斯科特·卡拉汉的努力，他们能够研究癌症遗传学和发育生物学在癌症形成中是如何合作的
十年后，结果出来了
在2021年9月3日发表在《科学》杂志上的一篇论文中
White和Studer及其团队报告称，黑色素瘤的形成依赖于一种叫做“致癌能力”的东西，这是细胞中的DNA突变和该细胞中开启的一组特定基因协同作用的结果
有能力形成黑色素瘤的细胞能够获得一组基因，这些基因通常对成熟的黑色素细胞(制造黑色素并赋予皮肤颜色的细胞)关闭
为了获得这些被锁定的基因，细胞需要特定的蛋白质作为钥匙
没有它们，细胞就不会形成黑色素瘤，即使它们有癌症相关的基因突变
这些发现解释了为什么有些细胞会形成癌症，而其他细胞不会，并提供了潜在的治疗目标，有朝一日可以帮助患者
从鱼类到人类 这个合作项目始于十多年前，始于一项观察
怀特还是研究斑马鱼黑色素瘤的博士后时做的
这些小鱼非常适合研究黑色素瘤的发展，因为你可以看到肿瘤在鱼的鳞片下生长，而且很容易去除肿瘤并在分子水平上研究它们
“当我们观察斑马鱼的这些黑色素瘤时，我们可以看到有许多活跃的基因，这些基因更像胚胎细胞，而不是成熟的黑色素细胞，”Dr
怀特说
“我们很好奇为什么这些基因会被打开
它们在黑色素瘤的发展中重要吗？如果重要，是怎样的？" 要回答这个问题，博士
怀特和他的团队对斑马鱼进行了基因改造，使其含有一种突变的BRAF基因——大约一半的黑色素瘤中都含有这种基因
他们引入BRAF基因的方式是，它将在不同鱼类黑素细胞发育的三个不同阶段开启:在神经嵴阶段(NC)、成黑素细胞阶段(MB)和黑素细胞阶段(MC)
这些阶段指的是逐渐分化的细胞状态
(你可以认为这些阶段类似于黑色素细胞幼儿园、小学和高中
)然后，他们让鱼长大，观察肿瘤
几个月后，他们发现只有在NC和MB阶段被激活的BRAF鱼能够形成肿瘤(研究人员称之为“致癌能力”)
在单核细胞阶段被激活的BRAF细胞反而形成了痣
结果令人震惊
但是鱼类的真实情况不一定是人类的真实情况
所以，为了扩展这些结果，博士
怀特与博士合作
学生将在人体细胞上进行类似的实验
博士；医生
Studer的团队此前已经表明，他们可以使用人类多能干细胞(hPSCs)来实现黑素细胞发育的三个阶段
在这种情况下，他们将突变的BRAF基因在鱼身上研究的相同的三个阶段引入了人乳头瘤病毒干细胞，然后将这些细胞植入小鼠体内，看看哪些细胞能够形成肿瘤
同样，只有前两个阶段——NC和MB——始终能够形成肿瘤
什么控制“能力”？ 受这些发现的鼓舞，研究人员进一步研究了一种可能的机制
利用所谓的“分子图谱”，他们比较了斑马鱼肿瘤和人类干细胞衍生肿瘤这三个阶段中活性基因的不同之处
从这个比较中，他们能够看到一个关键的区别是一种特殊的蛋白质，ATAD2，它在NC和MB细胞中是活跃的，但在MC细胞中不是
ATAD2是所谓的染色质修饰因子:它与基因附近的染色体区域结合，并允许这些基因被打开(从技术上讲，转录成信使RNA并翻译成蛋白质)
像ATAD2这样的蛋白质改变了细胞的“表观基因组”——DNA在细胞中包装和缠绕的方式——而不是“基因组”——DNA本身的序列
带有ATAD2的细胞可以开启一组独特的基因，而没有Atad 2的细胞则不能
换句话说，ATAD2是解开这些基因的钥匙
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