MUSC·霍林斯癌症中心的研究人员发现了一种新的机制，表明在结直肠癌患者中，某种基因突变如何使肿瘤逃避免疫系统的检测
信用:MUSC·霍林斯癌症中心马克尔·科希姆 MUSC·霍林斯癌症中心的研究人员发现了一种新的机制，表明在结直肠癌患者中，某种基因突变是如何让肿瘤逃避免疫系统的检测的
这项研究发表在7月22日的《癌基因》杂志上，是霍林斯团队科学的最新例子
雷蒙德·N说:“这项工作是我们第一次意识到有人展示了检查点抑制剂是如何由于大肠腺瘤性息肉病(APC)基因功能的丧失而受到调节的。”
杜布瓦，男
D
博士
D
霍林斯癌症中心主任，该研究的资深作者
在美国，结直肠癌是第三常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因
尽管结肠镜检查筛查是通过切除息肉来检测和预防结直肠癌的有效方法，但结直肠癌仍然是导致显著死亡率的原因
杜布瓦说，现有疗法对4期疾病患者的长期生存效果有限
杜布瓦说:“这些患者的五年生存率是不可接受的，在5%到15%之间，这强调了这项研究的重要性。”
DuBois实验室团队一直致力于了解导致结直肠癌发生、生长和进展的分子机制，以发现新的预防和拦截策略
对癌症的免疫反应受共刺激和抑制(检查点)途径之间的平衡调节
免疫检查点抑制免疫系统，防止炎症组织损伤和自身免疫疾病
例如，一种免疫检查点途径被PD-L1激活，PD-是一种免疫系统调节分子，当它与其受体PD-1相互作用时，抑制免疫反应
杜布瓦说:“PD-L1水平在包括结直肠癌在内的多种人类癌症中升高，这有时会导致预后不良。”
“我们知道癌细胞表面高水平的PD-L1与肿瘤逃避免疫系统的能力有关
然而，PD-L1在结直肠癌中的确切作用尚不清楚
文献中的一些报道提出了关于PD-L1的存在是否指示更好或更差的癌症预后的矛盾结果
" 免疫系统以及如何躲避它 t细胞是帮助调节免疫系统的重要白细胞，可以杀死癌细胞或病毒感染的细胞
因此，如果肿瘤细胞要通过直接削弱T细胞的细胞毒性活性来存活，就必须避开它们
肿瘤细胞还通过使用免疫检查点受体如PD-1来抑制T细胞的扩散
PD-1和PD-L1相互作用抑制T细胞功能，同时增加调节性T细胞的免疫抑制
当T细胞、检查点受体和Tregs的复杂舞蹈发生时，肿瘤细胞滑过并避开免疫系统
APC突变连接 正常情况下，人们拥有两个拷贝的APC基因，是从他们的父母那里遗传过来的
APC基因提供了产生APC蛋白的指令，这有助于控制细胞分裂的频率以及它如何附着在组织内的其他细胞上
因此，APC蛋白充当肿瘤抑制因子，防止细胞不受控制的生长和分裂
如果APC基因的一个拷贝有突变，患某些类型癌症的机会就会增加，如结肠直肠癌和其他胃癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌和中枢神经系统癌症
之前的动物研究提供了直接证据，证明APC的缺失会导致腺瘤的形成，而腺瘤是一种非癌性肿瘤，可以及时癌变
APC蛋白可与β-连环蛋白形成复合物，在干细胞更新和器官再生中发挥重要作用
杜布瓦的团队进行了几项实验，表明β-连环蛋白是APC突变和PD-L1水平升高所必需的
杜布瓦的团队发现，在小鼠模型中，APC基因突变总是伴随着非常高水平的PD-L1
有了这些知识，他们开发了几种小鼠模型，在这些模型中，他们移除了基因，并检查了对结肠的影响
杜布瓦解释说:“当我们纠正小鼠模型中的突变时，检查点抑制剂消失了，当我们重新引入突变时，它又回来了。”
杜布瓦说:“这一发现代表了我们所知的第一个证据，证明APC的缺失通过与PD-L1启动子结合的b-catenin复合物刺激结肠癌细胞中的PD-L1。”
他们的发现还揭示了一种新的机制，通过这种机制，APC突变使结肠肿瘤通过免疫检查点途径逃避免疫系统的检测，并增加了对T细胞的抵抗力
DuBois说:“这些结果扩大了我们对APC在结直肠癌中的作用的理解，并为开发新的靶向药物作为可能的b-catenin抑制剂，用作结直肠癌治疗中的替代免疫检查点抑制剂铺平了道路。”
这些新疗法在很早的阶段就能特别有效地阻止结直肠癌疾病的发展
杜布瓦的实验室计划研究检查点抑制剂与现有疗法(如小分子药物)联合使用的有效性
他希望这一发现将鼓励其他机构的相关研究，并最终解释为什么结直肠癌患者通常对免疫疗法反应不佳
“我们知道还有其他促炎途径抑制免疫系统攻击肿瘤细胞的能力，这些途径不同于免疫检查点途径
我们正在使用动物模型来测试能够阻断这些炎症途径的化合物
现在，除了检查点抑制剂之外，我们还在使用这些药物，这两种方法的结合可能会成为改变游戏规则和有效的新疗法
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