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罗伯特·H·陈医学院核糖核酸治疗研究所利用化学修饰核苷酸的短合成链
小布朗
医学博士，乔纳森·瓦茨，博士
D
，和他的同事在一项针对单个患者的试点研究中展示了抑制称为C9ORF72的ALS基因突变形式的能力
C9ORF72是家族性肌萎缩侧索硬化(ALS)和家族性额颞叶痴呆(FTD)最常见的病因
发表在《自然医学》上的研究结果有可能促进对肌萎缩侧索硬化症、FTD病和其他神经退行性疾病的治疗研究
该疗法使用注射到椎管内的反义寡核苷酸(ASO)，导致试验受试者脊髓液中被称为二肽重复蛋白(DPRs)的ALS相关神经毒素显著减少
在试验过程中，受试者的ALS功能评分和其他影响指标基本稳定或略有改善
该患者在治疗前一直出现腿脚无力，治疗后没有神经或医学上的不良影响
“虽然其他团队已经证明了这种基因可以在培养的细胞中被抑制，但这是第一次在患有ALS的人身上证明这种类型的反义寡核苷酸治疗C9ORF72 ALS，”Dr
布朗，狮子座的P
特蕾莎·M
拉钦斯医学研究主席，乌玛斯陈医学院神经病学教授，自然医学研究的主要作者
“结果非常令人鼓舞
这意味着这是一种可行的方法来抑制导致大多数家族性肌萎缩侧索硬化症病例的突变型C9ORF72蛋白
下一步是启动多人临床试验，看看这种治疗方法是否能减缓疾病的进展
" 反义寡核苷酸是短的、合成的、单链寡核苷酸，能够改变RNA并减少、恢复或修饰蛋白质表达
这项研究中使用的ASO类型通过与信使核糖核酸链结合来阻止基因表达
一旦这种结合发生，这种杂交序列就会被细胞中的酶靶向并自然降解
根据Dr
瓦特，核糖核酸治疗学副教授，自然医学研究的合著者
“反义寡核苷酸本质上是抗信使核糖核酸试剂
利用你想要靶向的基因序列，你可以设计一个反义寡核苷酸序列，与该mRNA结合，这样突变蛋白就永远不会被制造出来。”
“一旦你确定了如何将ASO传递给特定类型的细胞，理论上就有可能对其他神经退行性疾病进行重复
你只需要改变核苷酸序列
" 通过从细胞中去除致病蛋白，科学家认为这种策略有可能阻止甚至逆转疾病的发展
到目前为止，四种ASO介导的疗法已经获得了美国政府的批准
S
食品与药物管理局
三种用于治疗杜氏肌营养不良症，一种用于治疗脊髓性肌萎缩症
ALS是一种进行性神经退行性疾病，包括控制随意肌的运动神经元的丧失
大约10%的肌萎缩侧索硬化症是家族性的——遗传自一个人的父母——由一个人的基因突变引起
其余90%的病例被归类为散发病例，发生在没有家族疾病史的病例中
据估计，美国每年有6000人被诊断患有肌萎缩侧索硬化症
运动神经元在肌萎缩侧索硬化症中死亡的原因尚不完全清楚，但这种神经退化被认为涉及一系列复杂的细胞和分子过程
自然医学研究的目标C9ORF72基因突变占家族性ALS病例的40%，占非家族性病例的10%
这些突变也导致大约25%的FTD家族病例
这种重叠是很重要的，因为它是最早发现的将肌萎缩侧索硬化症和FTD病联系起来的致病机制之一
它还表明，类似的治疗策略可能会治疗这两种疾病
带有C9ORF72突变的肌萎缩侧索硬化症患者的C9ORF72基因序列中有一个异常长的六个字母的核苷酸重复模式——GGGGCC
在没有突变的人中，这些重复通常少于20-30个
但是在有这种突变的人中，这种重复可能会发生数百次
这种重复序列干扰了由C9ORF72产生的蛋白质的正常表达，并且另外产生了被称为二肽repat蛋白质的神经毒素
虽然科学家们长期以来认为，敲除导致神经退行性疾病的单基因突变可能有治疗益处，但事实证明，将寡核苷酸药物安全有效地输送到神经元是困难的
在某些情况下，治疗方法的发展也受到了阻碍，因为需要消除突变蛋白，同时留下足够的功能蛋白，使细胞能够茁壮成长
沃茨说:“我们不能仅仅从神经元中清除所有的C9ORF72蛋白，因为这有伤害细胞的风险。”
“任何潜在的治疗都需要更有选择性
" 为了做到这一点，沃茨和布朗瞄准了产生有毒DPR的C9ORF72基因的两种特定亚型，并确定了几种降低DPR水平的aso
一旦ASO被识别出来，瓦茨对ASO骨架进行了改造，以提高其在大脑和脊髓中的安全性、分布性和稳定性
美国瓦茨定义了各种磷酸盐和糖主链的组合，允许细胞有效和安全地吸收ASOs
沃茨说:“我们使用了‘裸’寡核苷酸。”
“由于我们使用的化学修饰模式不需要递送载体，我们可以直接将ASO注射到脊髓液中
" 布朗说:“这项研究提供了一个概念证明，即人体内的ASO疗法可以有效、安全地抑制含有C9ORF72蛋白的扩增水平。”
也就是说，这种干预不仅针对突变等位基因，还针对由该等位基因产生的不良转录物和DPR
这是C9ORF72 DPR抑制在人类中的首次报道
我们的发现有力地支持了抑制突变型C9ORF72表达是可能的观点，并且应该为了临床利益而进一步探索
" 除了布朗和瓦茨，其他研究作者还包括海伦·特兰博士
D
陈教授和迈克尔·莫扎米博士
D
前瓦茨实验室博士后助理，现为英国牛津大学医学院医学生，以及一个广泛的临床试验团队
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