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超分辨显微镜检测成年海马谷氨酸能突触中Wnt/PCP通路信号成分的定位
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显示突触维持中Wnt/PCP信号平衡和低聚β淀粉样蛋白结合位点的示意图
信用:冯等
Sci
副词
2021 健康的成年人大脑被赋予了大量的突触，这种结构通过神经细胞传递信号，使整个神经系统能够进行通信、信息处理和存储
除了大脑学习新信息或技能的动态阶段外，“谷氨酸能”突触(神经元用来相互激活的主要突触类型)的数量在成年人中基本保持不变
在阿尔茨海默氏症等脑部疾病中，这些保存着我们珍贵记忆的突触连接会过早地断裂并消失
这种突触退化被认为早在记忆丧失之前就开始了，并随着疾病的发展而加速
神经退行性疾病中突触退化的原因还没有被很好地理解，主要是因为科学家们还没有解开在我们一生中通常将这些微小结构(平均直径为1微米)结合在一起的关键机制
加州大学圣地亚哥分校的神经生物学家现在已经发现了维持谷氨酸能突触背后长期以来备受追捧的机制
基于这一基本发现，生物科学部博士后学者冯博、邹益民教授和他们的同事已经确定了驱动淀粉样β相关突触退化的主要成分
淀粉样β蛋白是由淀粉样前体蛋白(APP)衍生的36–43个氨基酸的肽，是在阿尔茨海默病患者大脑中发现的淀粉样斑块的主要成分
尽管付出了巨大的努力，阿尔茨海默病的药物发现并不成功
到目前为止，主要的方法要么是减少淀粉样β蛋白的产生，要么是清除淀粉样β蛋白斑块
加州大学圣地亚哥分校研究人员的新发现于2021年8月18日在科学进展发表，提出了一种更下游的替代方法:通过直接阻断淀粉样β蛋白的毒性作用来保护突触
谷氨酸能突触是高度极化的结构，突触前部分来自一个神经细胞，突触后部分来自另一个神经细胞
这种类型的极性确保了信息流的正确方向
邹的实验室此前发现，在大脑发育过程中，高度极化的突触结构是由平面细胞极化(PCP)通路的组成部分组装而成的:这是一种强大的信号通路，可以极化组织平面上的细胞-细胞连接
利用超分辨率显微镜，研究人员检测到这些相同的五氯苯酚信号成分在成人大脑谷氨酸能突触中的精确位置，它们被称为Celsr3、Frizzled3和Vangl2
然后他们发现，从成年神经元中去除这些对突触初始组装至关重要的成分，可以显著改变突触的数量
这些令人惊讶的发现表明，正常大脑中的整体突触数量是由Celsr3(稳定突触)和Vangl2(分解突触)之间的微妙平衡维持的
出于对这些成分是否参与突触退化的好奇，他们测试了淀粉样β蛋白(阿尔茨海默病中突触丢失的关键驱动因素)是否会影响这些蛋白质的功能或相互作用
在一系列实验中，他们表明淀粉样β低聚物与Celsr3结合，并允许Vangl2更有效地分解突触，这可能是通过减弱Celsr3和Frizzled3之间的相互作用实现的
生物科学部神经生物学教研室教授邹说:“这就好像淀粉样β蛋白早就发现了我们突触的致命弱点。”
当研究人员从神经元中取出Vangl2时，他们发现无论是在神经元培养物中还是在暴露于淀粉样β低聚物的动物中，淀粉样β蛋白都不再能引起突触退化
Ryk是与Frizzled3和Vangl2相互作用的五氯苯酚途径的调节因子，也存在于成人突触中，其功能与Vangl2相同，可介导突触分解
研究人员发现，使用功能阻断抗体阻断Ryk可以保护突触免受淀粉样蛋白β诱导的变性
为了进一步验证这一基本信号通路是阿尔茨海默病突触变性的主要靶点的假设，邹实验室使用了5XFAD小鼠，这是一种著名的淀粉样β蛋白病理学小鼠模型
这种转基因小鼠携带五种人类突变，导致阿尔茨海默氏病，因此表现出突触退化和认知功能丧失的严重症状
他们发现通过基因敲除从成年神经元中去除Ryk保护了突触，并保留了5XFAD小鼠的认知功能
阻断Ryk抗体功能的输注也保护了5XFAD小鼠的突触和认知功能，表明Ryk抗体是一种潜在的治疗剂
这些令人兴奋的结果表明，五氯苯酚途径是淀粉样β蛋白诱导的阿尔茨海默病突触丢失的直接目标
邹说:“由于淀粉样β蛋白病理和突触丢失通常发生在阿尔茨海默病的早期阶段，甚至在可以检测到认知能力下降之前，早期干预，如恢复PCP通路的再平衡，将可能对阿尔茨海默病患者有益。”
由星形胶质细胞和小胶质细胞激活反映的神经炎症也是阿尔茨海默氏病的一个标志，它可以由淀粉样β蛋白积累诱导，并已知会加速突触丢失
令人兴奋的是，邹实验室发现Ryk抗体还可以阻断5XFAD小鼠星形胶质细胞和小胶质细胞的激活
尽管他们不能区分这是由于突触保护的间接作用还是炎症中Ryk功能的阻断，或者两者都有，但邹认为这些结果与认知行为的改善是一致的，并进一步支持Ryk作为保护突触和减轻阿尔茨海默病炎症的潜在治疗靶点
邹说:“这一发现可能适用于一般的突触退化，因为五氯苯酚成分可能是介导其他神经退行性疾病中突触丢失的直接突触靶点，如帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化(卢氏病)。”
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