这张扫描电子显微照片显示了耳蜗放大和正常听力所需的感觉外毛细胞
左边的图片显示了一只老鼠内耳中杂乱无章的感觉毛细胞，该老鼠的Strc基因有突变；结果，细胞失去了由立体菌素蛋白提供的支架连接
右边相邻的一个毛细胞接受了双AAV基因治疗载体，并恢复了正常组织
红色箭头指出了修复后的立体纤毛蛋白交联，它将毛细胞微绒毛竖立成有组织的束，可以接触覆盖的覆盖膜并检测声音振动
荣誉:波士顿儿童医院霍尔特/盖莱奥克实验室卡尔·尼斯特-伦德 听力损失与至少100种不同基因的突变有关，但高达16%的遗传性听力损失只能追溯到一种基因，即STRC，这是第二常见的遗传原因
波士顿儿童医院开发的一项首创的基因治疗技术成功地替换了内耳中的突变蛋白立体菌素，并逆转了小鼠的严重听力损失——有时甚至恢复到正常听力水平
研究结果发表在12月15日的《科学进展》杂志上
杰弗里·霍尔特博士说，这项技术也可以用于治疗基因非常大的其他情况
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他是波士顿儿童医院耳鼻喉科和神经内科的科学家，也是这项研究的高级研究员
该团队现在将测试这项技术是否适用于人类立体视素基因，并在培养皿中的人类内耳细胞中进行测试，该细胞来自STRC听力损失患者
如果基因疗法在组织水平上恢复听觉功能，霍尔特希望向美国食品和药物管理局申请许可，在人体上进行测试
恢复联系 为了听到声音，内耳中的感觉毛细胞必须与耳朵的覆盖膜接触，覆盖膜响应声音而振动，然后将这些振动转换成信号发送到大脑
立体纤毛蛋白作为一个支架，帮助毛细胞微绒毛以有组织的束状排列在一起，这样它们的顶端可以接触到细胞膜
霍尔特说:“如果立体菌素发生了突变，你就没有这种接触，所以毛细胞没有得到适当的刺激。”
“但重要的是，毛细胞仍然保持功能，所以它们能接受基因治疗
我们认为这将为治疗提供广阔的机会之窗——从婴儿到有听力损失的成年人
" 创造一种新的基因疗法 为了传递健康的立体菌素基因，研究小组使用了一种合成的腺相关病毒(AAV)，这种病毒可以有效地靶向毛发细胞
霍尔特说:“我们面临的挑战是，立体菌素的基因太大，不适合基因治疗载体。”
“该基因大约有6200个碱基对长，但AAV只有4700个碱基对的容量
" 奥尔加·舒比纳-奥利尼克博士
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该研究的第一作者，想出了一个解决方案:她将老鼠的Strc基因一分为二，并将两半放入两个独立的AAV中
然后，她使用了一种称为蛋白质重组的现有技术，即蛋白质的两半相互发现并连接在一起
但在这种情况下，它不起作用
舒比娜-奥列尼克说:“然后我们意识到，蛋白质的起点有一小段氨基酸，就像一个‘地址’，将蛋白质导向其在细胞中的适当位置。”
“当我们将蛋白质分成两半时，我们意识到一半有信号，但另一半没有，所以一半可能不会在同一个位置
" 当他们把信号加到蛋白质的两半时，两半成功地结合在一起
研究人员发现，小鼠的全长立体纤毛蛋白和能够接触覆膜的正常毛发束得到了强有力的恢复
听力恢复 研究人员使用了两种类型的听力测试:一种类似于婴儿的听力测试，另一种使用头皮上的电极来测量听觉脑干对一系列声音频率和强度的反应
在测试中，这些老鼠被发现对细微的声音更加敏感，并显示出耳蜗放大能力的提高——放大柔和的声音，抑制对响亮声音的反应，并更精确地辨别不同频率的声音
在一些小鼠中，听力恢复到正常水平
Shubina-Oleinik说:“结果非常显著，是第一个使用双载体基因疗法靶向感觉外毛细胞来恢复听力的例子。”
舒比娜-奥利尼克和霍尔特已经提交了基因治疗技术的专利申请
根据合著者艾略特·希勒博士的说法
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波士顿儿童医院耳鼻喉科的临床医生兼科学家
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全世界有300万人携带STRC突变，可能会从这种疗法中受益
“事实证明，STRC基因变异比我们想象的更普遍，这使得这种疾病的基因治疗变得如此重要，”希勒说，他曾与儿童罕见病队列计划合作，为STRC突变筛选大量基因组数据集
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