图形摘要
信用:DOI: 10
15252/embr
202153658 新型冠状病毒导致疫情冠状病毒疾病新冠肺炎，这对老年人危害更大，他们表现出更严重的症状，住院和死亡的风险更高
由Fabrizio d'Adda di Fagagna领导的一组意大利和美国研究人员现在报告说，病毒的细胞受体ACE2在衰老小鼠和人类的肺中表达增加，ace 2是介导病毒细胞进入的关键
他们进一步表明，在培养的人类细胞和小鼠中，随着端粒缩短或功能障碍——衰老的常见标志ACE2的表达增加
这种增加依赖于功能失调的端粒引发的DNA损伤反应
《EMBO报告》今天发表的发现为老年人对新型冠状病毒越来越敏感提供了一种可能的分子解释
老年人因新型冠状病毒感染而出现严重症状和死亡的概率较高，其原因尚不清楚
血管紧张素转换酶2的表达与患者的年龄呈正相关，例如，在与新型冠状病毒接触的第一个部位鼻腔上皮中
相对于成人，儿童中较低的ACE2表达可以解释为什么新冠肺炎在儿童中不太流行，并且ACE2受体的表达和分布可能与新冠肺炎的进展和预后相关
现在的研究发现表明，在老化的人和小鼠肺中，包括肺泡ⅱ型上皮细胞(ATII)，ACE2蛋白表达升高
在肺部，ACE2主要存在于ATII细胞的表面，因此这些细胞可能是肺部新型冠状病毒感染的主要目标
新型冠状病毒病毒主要通过呼吸道飞沫传播，肺是病毒的第一个靶器官
事实上，肺炎是新冠肺炎患者最常见的并发症，发生率为91%
为了揭示衰老过程中ACE2上调的分子机制，研究人员转向体外和体内模型，这些模型概括了衰老的一些关键方面
衰老与包括人类在内的不同物种的一系列组织的端粒缩短和损伤有关
端粒是位于线性染色体末端的区域，对于防止染色体末端在重复的细胞复制周期中变短至关重要，这将导致重要遗传信息的丢失
当端粒变得非常短时，它们被感知为DNA断裂并激活DNA损伤反应途径
在米兰IFOM和帕维亚CNR-IGM工作的D'Adda di Fagagna及其同事要么通过靶向ATM(DNA损伤反应途径中的一种主要酶)来抑制一般的DNA损伤反应，要么专门使用端粒反义寡核苷酸(tASO)来抑制端粒DNA损伤反应
这两种方法都可以防止衰老培养细胞和小鼠端粒损伤后ACE2基因和蛋白质的上调
该小组还使用了一种细胞培养模型，在该模型中，在没有端粒缩短的情况下，DNA损伤反应在端粒处被特异性激活，结果相同
这些发现表明，是DNA损伤反应激活，而不是端粒缩短本身，导致了ACE2的上调
了解年龄对新型冠状病毒感染的易感性机制对于靶向治疗方法很重要，原则上可能包括使用tASO介导的抑制端粒DNA损伤反应
ACE2还具有调节血压以及液体和盐的平衡的作用，并在其他人体组织中表达，例如心脏和肾脏
因此，这里报道的发现可能也有超越新冠肺炎的更广泛的医学意义
然而，需要进一步的研究来确定在体内模型中降低ACE2的表达是否对新型冠状病毒感染率和新冠肺炎症状的严重程度有有益的影响
还需要开展进一步的工作来了解DNA损伤反应信号是如何导致Ace2基因表达增加的
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