该图概述了引入溶瘤(杀癌)病毒的过程
它们可以直接注射到肿瘤中，或者与载体细胞一起运输到受影响的部位
然后病毒开始攻击和杀死癌细胞，并引发细胞自杀过程，如凋亡和坏死
溶瘤病毒然后刺激免疫系统的各种细胞，提醒它们病毒入侵者和癌症的存在，并帮助它们克服癌症抑制免疫活性的能力
该图还显示了许多改善溶瘤病毒的策略
信用:癌症 由于世界仍处于毁灭性的疫情的控制之下，很难想象病毒会像敌对的敌人一样被击败
但是在最近《癌症》杂志的一篇评论文章中，马斯杜尔·拉赫曼和格兰特·麦克法登描述了一类可以对抗而不是导致致命疾病的病毒
众所周知，这种溶瘤病毒具有显著的靶向和破坏癌细胞的能力，而不影响健康细胞
麦克法登说:“随着临床试验数据的积累和监管机构的批准不断增加，如今溶瘤病毒疗法领域进展迅速。”
拉赫曼是亚利桑那州立大学免疫治疗、疫苗和病毒疗法生物设计中心的研究员
溶瘤病毒领域的先驱麦克法登领导着该中心
病毒宇宙 在很大程度上，病毒是地球上最丰富的生物实体，很容易超过所有其他生命形式的总和，尽管它们生活在一个介于有生命和无生命物质之间的阴暗世界中
病毒感染各种形式的细胞生命，包括动物、植物、细菌和真菌
虽然它们因导致严重疾病而臭名昭著，但它们在进化的生态系统中也发挥着至关重要的作用——科学家们才开始意识到这一现象
病毒可以大致分为“专家”和“通才”，前者在它们感染的特定生物中是有选择性的，后者在它们针对和入侵的物种上比较混乱
溶瘤病毒倾向于专家类别
虽然对正常的哺乳动物细胞几乎没有危险，但它们可能是与癌症相关的恶性细胞的致命杀手
癌症仍然是全球头号杀手，预计将导致1
根据美国癌症协会的数据，仅在2021年，美国就有900万病例和608，570例死亡病例
杀死癌症或溶瘤病毒的发现为癌症治疗打开了一扇新的大门，这可能实现根除癌症的难以实现的目标，同时保持健康的细胞和组织不受伤害
天生的杀手 溶瘤病毒可能存在于自然界的第一个线索出现在一个多世纪前，当时医生注意到一些癌症似乎在同样患有微生物感染的患者中消退
例如，在19世纪末，一种白血病被报道在伴随炎症的流感样疾病的影响下退化，直接暗示病毒是癌症阻遏实体
今天，各种溶瘤病毒正在被探索用于癌症治疗
虽然许多这样的病毒可以直接攻击和终止恶性细胞，但它们的主要优势可能在于它们能够提醒不活跃或失效的免疫系统注意癌症的存在
当成功时，溶瘤病毒会触发患者自身的免疫细胞岗哨，嗅出癌症并摧毁它，就像它们嗅出外来病原体一样
包括麦克法登和拉赫曼在内的研究人员已经学会重新设计溶瘤病毒，以增强它们对癌细胞的杀伤力以及刺激免疫系统的能力
在这种病毒基因修补中使用了两种主要方法，称为敲除和敲入方法
敲除是指在将病毒引入患者体内之前去除病毒基因
敲入法包括将被称为转基因的新基因引入天然存在的溶瘤病毒
构建更好的病毒 在麦克法登的生物设计研究所，拉赫曼和他们的同事研究粘液瘤病毒，这是一种显示出巨大潜力的溶瘤病毒
粘液瘤是一个被称为痘病毒的病毒大家族的成员
粘液瘤对欧洲兔的致死率接近100%，产生一种被称为粘液瘤病的侵袭性疾病
当被引入癌细胞床时，粘液瘤攻击并杀死它们
然而，这种病毒对非癌细胞(或任何其他非兔子物种的细胞)是完全无害的
粘液瘤是一种双链脱氧核糖核酸痘病毒
像这个庞大病毒群中的大多数其他病毒一样，它有一个相对较大的基因组，由超过16万个基因碱基对组成，编码171个病毒基因
像粘液瘤这样的病毒成为溶瘤病毒疗法有吸引力的候选病毒的一个原因是，它们的大基因组可以通过基因改造进行改良
粘液瘤中的一个这样的改变包括去除病毒基因，这些基因延迟或阻止被病毒感染的细胞自我终止
这种细胞自杀是被感染的有机体试图限制病毒在全身传播的一种方式
在溶瘤病毒中缺失这些病毒死亡调节基因可以增强其杀死癌细胞的能力，并更有效地暴露肿瘤中的抗原，引发免疫系统更强的抗肿瘤反应
涉及转基因的其他修饰可以进一步增强溶瘤病毒招募免疫系统细胞识别和靶向肿瘤的能力，将隐藏的或“免疫冷”的癌症转变为易被破坏的“免疫热”癌症
病毒传播 溶瘤病毒疗法的挑战之一是将病毒带到受影响的癌症区域
在某些情况下，病毒可以直接注射到癌症部位
但是对于隐藏在体内器官或组织中的癌症，病毒需要通过血液被运送到合适的位置
这可以通过使用载体细胞将病毒运送到癌症来实现
为此，正在探索多种类型的载体电池
有时，在病毒感染细胞后，溶瘤病毒嵌入迁移载体细胞的内部
在其他情况下，溶瘤病毒附着在载体细胞表面
无论是哪种情况，病毒现在都有办法转移到癌症中，攻击癌症并刺激免疫系统
不同种类的载体细胞适用于不同的溶瘤病毒和待治疗的癌症类型
在许多正在积极研究的载体细胞中，患者来源的间充质干细胞(MSCs)可能增强溶瘤病毒的抗肿瘤特性
治疗像病毒一样传播 几乎可以肯定，溶瘤病毒的全部潜力将包括将其与现有的癌症治疗方法相结合，如放射疗法、化学疗法和各种形式的免疫疗法
最有希望的新疗法之一是使用所谓的检查点抑制剂的免疫疗法
检查点蛋白质由免疫系统的T细胞产生
这些调节因子的作用是防止免疫系统的过度反应，随着时间的推移，免疫系统会损害健康的细胞和组织
癌症经常利用这个系统，利用检查点蛋白来保护自己免受免疫攻击
抑制检查点的药物可以重新开启免疫系统，让T细胞和其他免疫成分有力地攻击癌症
“当患者对检查点抑制剂产生反应时，这通常就像变魔术一样，”麦克法登说
“他们可以经历巨大的肿瘤消退和长期无病生存
" 拉赫曼同意这一观点，但告诫说:“像免疫检查点抑制剂这样的新方法在减轻肿瘤负担和提高生存率方面非常有效，但它只对少数患者有效——只有10-20%
" 作者描述了应答者和非应答者之间的神秘差异，认为应答者可能对被抑制的癌症产生了最初的免疫反应
在这些情况下，用检查点抑制剂消除抑制可以重新激活免疫系统来完成它的工作
相比之下，没有反应的患者可能永远不会产生适当的免疫反应，没有留下任何东西让检查点抑制剂重新启动
麦克法登说:“我们相信，如果你在肿瘤床上受到感染，你可以同时对肿瘤和病毒产生一种新的免疫反应。”
“我们希望，这种新的免疫反应将导致更多的患者对免疫疗法敏感，如检查点抑制剂
" 尽管迄今为止只有四种溶瘤病毒被全球批准用于临床，但随着该领域的快速发展，包括粘液瘤在内的更多病毒正处于临床前试验阶段
麦克法登最近成立了Oncomyx Therapeutics公司，进一步探索粘液瘤的抗癌潜力
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