Cryo-EM卡通再现了与抑郁症相关的大脑受体的结构，显示了其信号复合物
该组件称为GPR158-RGS7-G5
GPR158原型显示为绿色和树莓色，RGS7显示为蓝色，G5显示为橙色
脂质双层是灰色的
图片由佛罗里达州斯克里普斯研究公司的马特米扬诺夫实验室提供
信用:佛罗里达州斯克里普斯研究中心的马特米扬诺夫实验室 佛罗里达州斯克里普斯研究中心的科学家已经确定了一种叫做GPR158的不寻常的脑细胞受体的近原子级结构，这种受体与抑郁和焦虑有关
结构研究揭示了受体及其调节复合物，促进了对基本细胞受体生物学的理解
它也使得潜在的治疗方法的研究成为可能，该方法旨在阻断GPR158，将其作为治疗抑郁症、焦虑症和其他可能的情绪障碍的策略
这项研究发表于11月11日
18在《科学》杂志上，研究人员使用超冷单粒子电子显微镜(cryo-EM)以大约十亿分之一米的三分之一的分辨率绘制了GPR158的原子结构图，既可以单独绘制，也可以与一组调节其活性的蛋白质结合
“我们研究这种受体已经超过10年了，并且在这方面做了大量的生物学研究，所以第一次看到它是如何组织起来的，真的很令人欣慰，”第一作者Kirill Martemyanov博士说
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斯克里普斯研究中心神经科学系教授兼主席
临床抑郁症，也称为重性抑郁障碍，估计在任何一年都会影响大约2000万美国人
目前的治疗对包括单胺在内的其他已知受体有效，但并不总是对所有人都有效，需要替代选择
Martemyanov和他的团队在2018年的一项研究中发现，GPR158在死亡时被诊断为重度抑郁症患者的前额叶皮层中以异常高的水平存在
他们还发现，将小鼠暴露在慢性压力下会增加小鼠前额皮质中这种受体的水平，从而导致类似抑郁的行为——而消除慢性压力下小鼠的GPR158活性会使它们对抑郁和压力的影响产生抵抗力
此外，GPR158受体的活性也与前列腺癌有关
从历史上看，GPR158并不容易研究
它被称为“孤儿受体”，因为科学家们还没有确定负责以类似于扳动开关的方式“开启”其信号功能的分子
这种受体也被认为是不寻常的，因为在大脑中，与它家族中的大多数受体不同，它与一种叫做RGS信号复合物的蛋白质复合物密切相关
RGS是“G蛋白信号调节因子”的缩写，它是细胞信号传导的强力制动器
然而，目前还不清楚GPR158为何与它合作
在新的研究中，解决受体的结构提供了许多关于GPR158如何工作的见解
首先，科学家发现它与RGS复合物的结合方式与许多受体与传统传感器的结合方式相同，这导致了它使用RGS蛋白作为信号转导手段的想法
第二，该结构揭示了受体是由磷脂稳定的GPR158蛋白的两个相互连接的拷贝
“这些是脂肪相关的分子，可以有效地将受体的两半结合在一起，”Martemyanov解释道
最后，在受体面向细胞外的另一侧，一个被称为缓存域的不寻常模块被发现
作者认为缓存区是激活GPR158的分子的陷阱
以前从未在这些类型的受体中观察到缓存域，证明了这种孤儿受体的独特生物学特性
第一作者迪帕克·帕蒂尔博士
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Martemyanov实验室的一名员工科学家说，解决这个结构提供了许多新的见解
“看到这个独特的GPCR的结构，我很激动
这是同类产品中的第一个，展示了许多新功能，并为药物开发提供了一条途径，”帕蒂尔说
Martemyanov补充说，现在的挑战是利用从结构中收集的信息来设计对抗抑郁症的小分子疗法
他现在正在探索几种可能的方法，包括破坏两部分的排列，干扰RGS复合物的结合，或者用小的、类似药物的分子结合物专门靶向缓存区
Martemyanov说，不管走哪条路，结构信息的可用性应该会极大地促进治疗抑郁症的药物开发工作
显微技术的最新进展使这项研究成为可能，包括在超低温下冷冻蛋白质，并通过强大的显微镜镜头检查它们的组织，这种技术被称为低温电子显微术或低温电子显微镜
“显微镜使用电子束而不是光来成像蛋白质组件
与光相比，电子的波长更短，这使我们能够以接近原子的分辨率观察我们的样品，”结构生物学家蒂娜·伊扎德教授说
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帕特里克·格里芬博士
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弗罗里达州科学主管斯克里普斯研究公司(Scripps Research)应用结构蛋白质组平台技术，共同撰写了这项研究
“低温电磁在解决生物分子结构方面取得重大突破的前景是巨大的
我们的研究所坚定地致力于扩展Cryo-EM显微镜技术，这是通过最近在校园内购置和安装一台新显微镜实现的
" 这项研究是由哥伦比亚大学和阿普·辛格博士合作进行的
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坎普尔印度理工学院的结构生物学家
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