低恶性潜能(LMP)粘液性卵巢肿瘤的中等放大显微照片
H&E染色
显微照片显示:简单粘液上皮(右)和假分层粘液上皮(左-LMP肿瘤诊断)
在图片顶部可以看到叶状结构的上皮细胞
信用:肾单位/维基百科
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0 一项路德维希癌症研究发现了一种细胞相互作用，这种相互作用对于免疫系统的细胞毒性T淋巴细胞破坏卵巢肿瘤的能力至关重要，并表明其参与有助于确定检查点阻断免疫疗法在多种癌症中的疗效
这项研究由路德维希·洛桑主任乔治·库科斯领导，发表在最新一期的《癌细胞》杂志上，描述了最能杀死癌细胞的浸润性T淋巴细胞是如何驻留在卵巢肿瘤内的胰岛中的
这些胰岛还容纳着被称为抗原呈递细胞的免疫细胞
库科斯和他的团队在细胞培养和小鼠实验中表明，有助于将肿瘤细胞导向癌细胞并支持其活性的杀伤细胞刺激肿瘤细胞上一种被称为CD28的蛋白质，以增强和维持其功能
当用抗PD-1检查点阻断抗体治疗时——这种抗体解除了对TIL功能的制动——正是这种相互作用“许可”TILs破坏肿瘤细胞
库科斯说:“了解TILs需要什么来维持对肿瘤的免疫攻击，以及是什么将它们带到这种状态，为卵巢癌以及其他一些长期抵制免疫治疗的癌症类型的新治疗方法打开了一扇窗。”
Coukos在2003年领导的一项研究首次报道了浸润了最多TILs的卵巢癌与患者的最长存活时间有关
然而，与大多数其他癌症一样，这种癌症也被证明对抗PD-1检查点阻断免疫疗法具有相对抗性
为了探索这一现象，库科斯和他的团队从高等级浆液性卵巢癌(HGSOC)样本中提取了TILs，这是该疾病最常见和最具侵袭性的形式
他们发现最有效的抗肿瘤肿瘤浸润淋巴细胞在肿瘤内的胰岛中，而不是在它们的外周
他们表示，这些肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞存在于一系列状态中——从被激活并准备攻击到不同程度的衰竭，再到最终衰竭，一种永久无效的状态
显微镜检查和分子分析显示，最能攻击肿瘤的肿瘤浸润淋巴细胞在胰岛内进行双向结合——一方面使癌细胞抗原与其特异性受体结合，另一方面使树突状细胞和巨噬细胞等APC结合
库科斯说:“我们的发现解释了为什么TILs的存在，尤其是在肿瘤胰岛内，长期以来与卵巢癌患者更好的预后相关。”
“此外，他们表明，APCs对T细胞的CD28共刺激不是淋巴结的专有事务，而是也发生在肿瘤的心脏，在肿瘤胰岛内，T细胞与肿瘤细胞结合进行破坏
我们相信这种相互作用是维持成功免疫攻击的关键，并首次在人类肿瘤中表明，成功的T细胞不是单独存在的，而是由髓样细胞支持的
" 研究人员进一步发现，最有能力的TILs也表达PD-1分子，这抑制了它们的肿瘤靶向活性
反PD-1检查站封锁解除了刹车
但是这种治疗后的TIL攻击的猛烈性和持久性严重依赖于它们与装甲运兵车的关联
研究显示，胰岛细胞通过与CD28结合来激活这些胰岛中的胰岛细胞
事实上，PD-1阻断激活TILs的能力似乎依赖于它们通过CD28的同时共刺激
这些发现可能与卵巢癌以外的疾病有关
研究人员确定了与卵巢肿瘤中有效TIL激活相关的基因表达特征，并表明它还与已知对抗PD-1免疫疗法更敏感的癌症相关，如黑色素瘤和非小细胞肺癌
相反，这种信号在对这种疗法没有反应的肿瘤中不太常见，例如结肠癌
此外，反映肿瘤中APC激活的单独基因信号与多种肿瘤类型中对检查点阻断的阳性反应相关
库科斯和他的同事们还发现，针对T细胞单独制动的抗CTLA-4免疫疗法，通过允许刺激TILs上的CD28来增强抗PD1免疫疗法
将这一发现向前推进了一步，他们表明添加一种被称为CD40L的APCs刺激因子，结合抗PD-1和抗CTLA-4阻断，恢复了细胞培养中无反应的TILs的抗肿瘤活性
在对植入卵巢肿瘤的小鼠进行的研究中测试了这种方法，研究人员证明了三种疗法的组合比单一或双重疗法在小鼠模型中导致更好的肿瘤控制
由于本研究中检查的疗法已经广泛使用或在临床开发中，本研究的发现可以相对快速地接受临床评估
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