放大100倍的染色组织切片显示癌细胞在正常乳腺组织中广泛扩散，包括完全充满肿瘤细胞的导管
信用:博士
塞西尔·福克斯，国家癌症研究所 加州大学圣地亚哥医学院和加州大学圣地亚哥分校穆雷斯癌症中心的研究人员在EMBO的报告中描述了癌细胞如何利用一对基本的遗传和细胞过程来促进肿瘤的存活和生长
这一发现发表在2021年10月26日的《欧洲分子生物学组织》杂志上
癌症由多种类型的遗传改变驱动，包括DNA突变和拷贝数改变，范围从小的插入和缺失到全基因组复制事件
总的来说，肿瘤中体细胞拷贝数的改变经常导致染色体数目的异常，称为非整倍体，这已被证明通过增加遗传多样性、不稳定性和进化来促进肿瘤的发展
大约90%的实体瘤和一半的血液癌症存在某种形式的非整倍体，这与肿瘤进展和不良预后有关
近年来，已经变得明显的是，在肿瘤微环境内共同生活的细胞不仅受到外部压力(主要是代谢来源的，例如缺乏营养)，而且还受到内部压力非整倍体的影响
两者都激活了一种被称为未折叠蛋白反应(UPR)的应激反应机制，这导致错误折叠的蛋白在细胞的内质网(ER)中积累——内质网是一种合成蛋白并将其运输到细胞外的细胞器
当这一主要的运输/输出系统被破坏时，普遍定期审议试图通过停止错误折叠蛋白质的积累、降解和去除它们以及激活信号通路来促进适当的蛋白质折叠来恢复正常功能
如果体内平衡或平衡不能迅速重建，非肿瘤细胞就会发生细胞死亡
相反，癌细胞在这种混乱中茁壮成长，建立了更高的耐受阈值，有利于它们的生存
“在这种情况下，它们还以螺旋欺骗的方式吸收邻近的细胞，从而逐渐损害局部免疫细胞，”合著者、加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授、穆雷斯癌症中心肿瘤免疫学家莫里西奥·萨内蒂博士说
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医学副教授和计算生物学家
萨内蒂此前在《科学》杂志的一篇评论文章中介绍了这一假设
研究人员假设，非整倍体、普遍定期审议和免疫细胞失调可以在一个致命的三角形中联系在一起
在这项新研究中，萨内蒂、卡特和他的同事分析了9375份人类肿瘤样本，发现癌细胞非整倍体优先与应激信号反应的某些分支交叉，这一发现与非整倍体对T淋巴细胞(一种免疫细胞)的损伤作用相关
“这是一个从未尝试过的雄心勃勃的目标，”萨内蒂说
“这就像一起询问三个主要系统——整体染色体异常、响应内源性压力的信号机制和邻近免疫细胞的失调——只是为了证明一个大胆的假设
" “我们知道这项任务将具有挑战性，”卡特补充道，“我们需要创建和完善新的分析工具，以测试我们在异质人类肿瘤数据中的假设，但这是一个值得冒的风险。”
" 他们说，这些发现表明，癌细胞的应激反应在非整倍体和免疫细胞之间起到了意想不到的联系，从而“降低免疫能力和抗肿瘤效果”
“它还证明了非整倍体细胞释放的分子会影响另一种类型的免疫细胞——巨噬细胞——通过破坏它们的正常功能，将它们转化为肿瘤促进因子
作者说，这些发现为理解肿瘤进展提供了新的机会，肿瘤进展是肿瘤进化过程中染色体异常的进行性积累和抗肿瘤免疫的进行性衰退之间的平衡，压力测量的信号反应调节了这种关系
他们说，实际上，为这项研究开发的定义染色体异常负担的新非整倍体评分可以为评估患者肿瘤进展的生物学阶段建立新的范式，并用于推断免疫状态
“它还可能为药物或遗传干预提供新的机会，这些干预作为非整倍体驱动的局部免疫失调的介质，干扰普遍定期审议的特定分支
这种非免疫学的方法可以使癌症的免疫疗法更加有效，”萨内蒂说
合著者包括:苏贤、马加莱·多塞特、贡萨洛·阿尔曼扎、斯蒂芬·塞尔斯、帕拉斯·萨哈尼、T
卡梅隆·沃勒，克里斯汀·杰普森和汉娜·卡特，都在加州大学圣地亚哥分校
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