来自健康小鼠(左)和患有早衰症的HGPSrev小鼠的Aortas
与HGPS患者一样，HGPSrev主动脉的细胞表达progerin(白色细胞核)，主动脉显示血管平滑肌细胞损失(蓝色细胞核)和明显的血管纤维化(绿色信号)
信用:CNIC 卡洛斯三世国家心血管研究中心(CNIC)和西班牙心血管研究网络的科学家
文森特·安德烈斯制作了人类基因组计划实验小鼠模型
这是第一个发展成哈钦森-吉尔福德早衰综合征(HGPS)的动物模型，并且也允许通过对早衰蛋白表达的受控调节来抑制早衰蛋白，早衰蛋白是导致该疾病的异常蛋白
使用新的模型，研究人员证明了治疗HGPS永远不会太晚
今天发表在《循环》杂志上的这项研究还证实，通过专门针对心血管系统细胞的治疗，可以预防与HGPS相关的心血管疾病和早期死亡
HGPS病是一种极其罕见的遗传病，全世界受其影响的儿童不到400名，目前尚无治愈方法
这种疾病是由LMNA基因突变引起的，其特征是在生命的第二个十年加速衰老和死亡，主要是由于动脉粥样硬化引起的心血管并发症
在没有突变的情况下，LMNA编码A型层粘连蛋白(层粘连蛋白A和C)
在HGPS患者中发现的突变导致了progerin的合成，这是一种突变蛋白，在它积累的组织中引发多种分子和细胞变化，导致他们的生命以非常快的速度流逝，几分钟就是几小时，几小时就是几天
现在，由于CNIC分子和遗传心血管病理生理学小组产生了HGPSrev小鼠，研究小组已经设法抑制了progerin的表达，并在不同年龄的小鼠中重建了层粘连蛋白A的表达，无论是在全身组织中还是在特定的细胞类型中
动物模型的特征描述是在伦敦玛丽女王大学的研究人员参与下进行的
联合第一作者Drs
阿曼达·桑切斯·洛佩斯和卡拉·埃斯皮诺斯·埃斯特韦斯解释说，虽然一些姑息疗法在动物模型中有效，并且是临床试验的对象，但它们的治疗效果非常有限
“真正的治疗需要消除罪魁祸首突变，”博士评论道
桑切斯·洛佩斯
然而，这还不可能，早衰症只有在第一个症状已经出现时才被诊断出来
“因此，一旦症状已经出现，我们寻求逆转症状，并确定治疗可以推迟多长时间，并且仍然具有有益的影响，”博士解释说
埃斯皮诺什·埃斯特韦斯
progerin造成的损害在多大程度上可以逆转目前尚不清楚，患者通常直到症状相当严重时才开始接受治疗
因此，研究人员提出了一个关键问题:如果在疾病进展时开始治疗，HGPS病的进展能被阻止或减缓吗，或者治疗的益处取决于在症状较轻时尽早开始治疗吗？ 另一个重要的问题是治疗应该如何有针对性
Progerin在许多组织中表达，但尚不清楚治疗是否需要针对所有受影响的细胞，或者针对特定的细胞类型是否有效
用于产生HGPSrev小鼠的遗传构建方案，表明通过Cre重组酶的作用等位基因的逆转
代表性图像显示了白核信号在小鼠心脏中的表达
信用:CNIC 为了回答这些问题，博士
安德烈斯的团队利用CRISPR-Cas9技术生成了HGPSrev小鼠
今天发表在《循环》杂志上的结果显示，HGPSrev小鼠出现了人类疾病的主要特征，包括生长迟缓、脂肪营养不良、心血管改变和早期死亡
研究人员还表明，消除progerin和恢复层粘连蛋白A的表达增加了84的预期寿命
在症状非常轻微的HGPSrev小鼠中为5%,而且寿命延长了6
即使在症状非常严重的小鼠中也有7%
这些结果不仅证明了在症状轻微时开始治疗具有巨大的积极影响，而且证明了无论开始得多晚，治疗都是有益的
“我们设法通过消除progerin的表达和恢复层粘连蛋白A在血管平滑肌细胞和心肌细胞中的特异性表达，来预防进展期小鼠的血管改变并使存活正常化，即使其他细胞类型仍然患病，”Dr
安德烈斯
研究人员得出结论，这些结果“可能有助于未来临床治疗的设计，因为它们表明，专门针对心血管系统的策略可能会对患者的生活质量和预期寿命产生非常显著的有益影响
"
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