作者丹尼尔·阿克曼，麻省理工学院 麻省理工学院的研究人员开发了一种基于机器学习的技术，可以更快地计算药物分子(用粉色表示)与目标蛋白质(圆形结构)的结合亲和力
学分:麻省理工学院新闻，研究人员提供的圆形结构 药物只有粘附在体内的目标蛋白质上才能发挥作用
评估粘性是药物发现和筛选过程中的一个关键障碍
结合化学和机器学习的新研究可以降低这一障碍
这项被称为DeepBAR的新技术可以快速计算出候选药物和目标之间的结合亲和力
与以前最先进的方法相比，这种方法可以在很短的时间内进行精确计算
研究人员表示，DeepBAR有朝一日可能会加快药物发现和蛋白质工程的步伐
“我们的方法比以前快了几个数量级，这意味着我们可以发现既高效又可靠的药物，”张彬说，他是麻省理工学院辉瑞-劳巴赫化学职业发展教授，麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的成员，也是一篇描述该技术的新论文的合著者
这项研究发表在今天的《物理化学快报》上
这项研究的主要作者是麻省理工学院化学系的博士后辛强·丁
药物分子和目标蛋白质之间的亲和力是通过一个叫做结合自由能的量来衡量的——这个量越小，结合越牢固
“较低的结合自由能意味着药物可以更好地与其他分子竞争，”张说，“这意味着它可以更有效地破坏蛋白质的正常功能。”
“计算候选药物的结合自由能提供了药物潜在效力的指标
但这是一个很难确定的数量
计算结合自由能的方法分为两大类，每一类都有自己的缺点
一类是精确计算数量，消耗大量时间和计算机资源
第二类计算成本较低，但它只能产生结合自由能的近似值
张和丁想出了一个两全其美的办法
准确高效 DeepBAR精确地计算了结合自由能，但它只需要以前方法所需计算的一小部分
这项新技术将传统的化学计算与机器学习的最新进展相结合
DeepBAR中的“BAR”代表“班尼特接受率”，这是一种在结合自由能的精确计算中使用了几十年的算法
使用贝内特接受率通常需要了解两种“终点”状态(例如
g
与蛋白质结合的药物分子和与蛋白质完全解离的药物分子)，加上许多中间状态的知识(例如
g
不同级别的部分绑定)，所有这些都会降低计算速度
DeepBAR通过在称为深度生成模型的机器学习框架中部署班尼特接受率来削减这些中间状态
“这些模型为每个端点创建一个引用状态，绑定状态和未绑定状态，”张说
这两个参考状态非常相似，因此可以直接使用贝内特接受率，而无需所有昂贵的中间步骤
在使用深层生成模型时，研究人员借用了计算机视觉领域
“这基本上是人们用来做计算机图像合成的同一模型，”张说
“我们将每个分子结构视为一个图像，模型可以从中学习
所以，这个项目是建立在机器学习社区的努力之上的
" 虽然将计算机视觉方法应用于化学是DeepBAR的关键创新，但这种交叉也带来了一些挑战
“这些模型最初是为图像开发的，”丁说
“但是我们这里有蛋白质和分子——这真的是一个三维结构
因此，在我们的案例中采用这些方法是我们必须克服的最大技术挑战
" 药物筛选的更快未来 在使用类似蛋白质的小分子的测试中，DeepBAR计算结合自由能的速度比以前的方法快近50倍
张说，效率意味着“我们真的可以开始考虑用它来进行药物筛选，特别是在COVID的背景下
DeepBAR的精确度与黄金标准完全相同，但速度要快得多
“研究人员补充说，除了药物筛选，DeepBAR还可以帮助蛋白质设计和工程，因为这种方法可以用来模拟多种蛋白质之间的相互作用
加州大学圣地亚哥分校的药物科学教授迈克尔·吉尔森没有参与这项研究，他说，DeepBAR是一项“非常好的计算工作”，在用于现实世界的药物发现之前，需要克服一些障碍
他说，DeepBAR需要根据复杂的实验数据进行验证
“这肯定会带来额外的挑战，而且可能需要增加更多的近似值
" 未来，研究人员计划提高DeepBAR对大型蛋白质进行计算的能力，这项任务因计算机科学的最新进展而变得可行
丁说:“这项研究是将几十年来发展起来的传统计算化学方法与机器学习的最新发展相结合的一个例子。”
“所以，我们取得了以前不可能的成就
"
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