马萨诸塞州总医院 信用:CC0公共领域 马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员发现了新的线索,增加了对包括人类在内的雌性哺乳动物如何“沉默”一条X染色体的理解
他们的新研究发表在《分子细胞》杂志上,展示了某些蛋白质是如何改变X染色体的结构,从而导致其失活的
对X染色体失活的更好理解可以帮助科学家找出如何逆转这一过程,从而有可能治愈毁灭性的遗传疾病
雌性哺乳动物的所有细胞中都有两份X染色体
每个X染色体包含许多基因,但一对中只能有一个是活跃的;如果两条X染色体都表达基因,细胞就无法存活
为了防止两条X染色体都活跃,雌性哺乳动物有一种机制,在发育过程中使其中一条失活
X染色体失活是由一种叫做Xist的非编码形式的RNA协调的,这种RNA通过在染色体上传播来沉默基因,招募其他蛋白质(如Polycomb抑制复合物)来完成任务。
珍妮李,医学博士,博士
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是MGH大学分子生物学系的研究员,也是该论文的资深作者,他领导了关于X染色体失活的开创性研究
她认为,理解这一现象可能有助于治愈被称为X连锁疾病的先天性疾病,这种疾病是由活跃的X染色体上的基因突变引起的
“我们的目标是重新激活不活跃的X染色体,它携带了该基因的一个良好副本,”李说
这样做可能对患有诸如雷特综合征等疾病的人有深远的好处。雷特综合征是一种由一种叫做MECP2的基因突变引起的疾病,几乎总是发生在女孩身上,并导致语言、学习、协调和其他大脑功能的严重问题
理论上,重新激活X染色体可以治愈雷特综合症和其他与X相关的疾病
在这项研究中,李和安德烈·克里兹
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学生和论文的第一作者,对理解被称为粘着蛋白的蛋白质簇在X失活中的作用感兴趣
已知内聚蛋白在基因表达中起关键作用
李说,想象染色体是一长串基因,它们的调控序列相距甚远
为了让基因“开启”并完成它的工作,比如产生一种特定的蛋白质,它必须接触到它的远程调控者
染色体允许这种情况发生,通过形成一个小环,将基因和调控者聚集在一起
环形粘着蛋白帮助这些环形成并稳定
当基因的工作完成,到了关闭的时候,一种叫做WAPL的剪刀状蛋白质剪断它,导致基因与其调控者断开
活跃的染色体有许多这样的环,它们不断地形成和分离
这些对基因表达至关重要的小环在失活的X染色体上被相对抑制
正如李和她的同事已经表明的那样,一个原因是,现有技术从不活跃的X染色体上“驱逐”了大多数粘着蛋白,这种粘着蛋白的缺失可能是重组沉默染色体的形状和结构所必需的
在目前的研究中,李和克里兹使用雌性小鼠的胚胎干细胞,通过使用蛋白质降解技术,研究在X染色体失活过程中,当内聚蛋白或WAPL水平被操纵时会发生什么
“我们发现,如果内聚蛋白水平过高,X染色体就不能正常失活,”李说
正常情况下,保留粘着蛋白(通常应该被驱逐)可以防止X染色体折叠成不活跃的形状,从而影响基因沉默
“在X染色体失活期间,你需要在驱逐和保留粘着蛋白之间取得良好的平衡,”李说
接下来,作者问在一个活跃的X染色体中操纵内聚蛋白会发生什么
简单的回答是:它具有失活的X染色体的一些特殊性质
首先,当没有足够的内聚性时,活跃的X发展出通常只在不活跃的X上看到的被称为“超级折叠”的结构
第二,当有太多的内聚性时,活跃的X发展出大的域,李称之为两个大的blobs,通常也是不活跃的X所独有的
“事实上,我们可以通过切换内聚水平将非活动的X染色体的一些特征赋予活动的X染色体,这很有趣,”李说
她和她的同事试图理解这是如何以及为什么会发生的
这些发现表明,X染色体的形状和结构在允许Xist从一侧扩散到另一侧并实现失活方面起着至关重要的作用
“我们对沉默X染色体的重要性了解得越多,”李说,“我们就越有可能找到重新激活它和治疗像雷特综合症这样的疾病的方法。”
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