作者汤姆·阿巴特，斯坦福大学 詹姆斯·史瓦兹操作着一个生物反应器，他的实验室用它来培养细胞，从细胞中提取用于CFPS的物质
信用:安德鲁·布罗德海德 自一年多前新冠肺炎大流行开始以来，公共卫生官员、科学家和政策领导人一直在努力遏制病毒的蔓延，目前已有超过2
400万人的生命，并导致全球经济动荡
斯坦福大学的生物工程学家詹姆斯·史瓦兹说，这种情况不应该再发生了。他花了十几年的时间为一种新的疫苗技术奠定基础，这种技术旨在通过在几周内给数百万甚至数十亿人接种疫苗来阻止病毒的爆发
史瓦兹称赞目前的新冠肺炎疫苗是前所未有的科学和医学成就，因为它们是在无与伦比的匆忙和全球合作下开发的，但他现在提出的更为雄心勃勃:一种全新的疫苗设计和超快速生物制造过程如此有效，以至于在大流行开始之前就可以建立全球人类免疫缺陷病毒免疫力
为了兑现这一承诺，史瓦兹设想了一个两阶段的计划
第一阶段将包括制造用于携带新疫苗活性成分的生物制品，测试这些输送剂的安全性，然后在没有医疗有效载荷的情况下储存生物制品，直到大流行的威胁出现
第二阶段的开始将类似于目前用于制造新冠肺炎疫苗的过程，科学家们竞相识别独特的分子指纹或抗原，用于靶向危险的病毒
只是这一次，将会有一个快速反应的生物制造系统将抗原装载到生物制品上
史瓦兹说，这可能会有所不同，并使快速反应疫苗有可能进行效力测试，并在几周内转化成数十亿剂注射用疫苗
但是有两大障碍阻碍着我们
首先，史瓦兹将他的方法建立在一种仅被部分证实的技术基础上，这种技术被称为无细胞蛋白质合成，代表着与过去40年来用于制造蛋白质药物的生物处理技术的彻底决裂
其次，他的激进想法面临着制药发展的严峻经济现实:尽管成功的回报可能非同寻常，但将这一高风险项目从构思到注射的成本迄今被证明是不可逾越的
史瓦兹估计，他现在需要1000万美元来资助更广泛的动物实验，这些实验建立在他已经完成的初步工作的基础上，以确定最终成功的可能性
如果这些动物实验提供了暂时的绿灯，至少还需要3000万美元来进行人体临床试验，以测试试验疫苗的安全性和有效性
如果这一切在未来四五年内进展顺利，史瓦兹将不得不说服制药商投资2.5亿美元或更多，以建立足够的生物处理能力，使古德的计划在威胁出现时迅速向世界接种疫苗
史瓦兹说:“我有时用自己的个人资金来维持这个项目，但我已经尽我所能独自完成了。”
“我知道我的提议很昂贵，面临许多未知因素，但我们应该问的问题是，如果我们不这样做，或者类似的事情发生，下一次大流行让我们措手不及，会发生什么？” 回到未来 史瓦兹的方法可以追溯到20世纪60年代，当时分子生物学家开始进行早期的脱氧核糖核酸实验，以找出基因是如何制造蛋白质的，蛋白质是在细胞内执行多种功能的复杂生物分子
他们使用的实验技术是一种叫做无细胞蛋白质合成或CFPS的过程
科学家们确定了细胞用来制造蛋白质的基本生物机器，从细胞中提取这些裸骨成分，并将其放入试管
CFPS系统包括三个组成部分:指导蛋白质制造过程的基因；被称为核糖体和伴侣分子的生物机器具有组装氨基酸(如链)形成蛋白质，然后将这些蛋白质链折叠成基因指定的任何形状的双重目的；最后，CFPS进程需要生物燃料三磷酸腺苷和GTP提供能量
到了20世纪70年代和80年代，随着CFPS揭示了更多关于蛋白质是如何制造的，科学家们学会了如何将基因拼接到活细胞中，从而为他们的生物机器提供制造药用蛋白质的蓝图
CFPS继续作为一种研究工具，生物技术初创公司专注于将活细胞转化为制药生物工厂
储存的生物制品横截面图，没有医疗有效载荷(左)和生物制品已通过附着抗原“激活”(右)，该抗原反映了疫苗将保护免受的危险病毒的部分
信用:法林·艾伯特 正是在这个关键时刻，1981年，史瓦兹加入了一家名为基因泰克的新兴公司，并学会了如何在细胞中制造蛋白质药物
他的第一个项目是帮助当时刚刚起步的公司生产人类生长激素，一种由脑垂体分泌的蛋白质，用于刺激骨骼和软骨的生长
在接下来的17年里，史瓦兹变得擅长基于细胞的生物技术，这种技术涉及到将人类的DNA片段拼接成快速生长的细菌细胞，有时也包括在大染缸中生长的哺乳动物细胞
随着基因拼接细胞的繁殖，他们复制了药用蛋白质，这些蛋白质可以被收集和纯化以供使用
但史瓦兹也开始了解可能会出什么问题，特别是将蛋白质折叠成达到治疗目的所需的精确形状这一关键步骤
“我们必须控制细胞内部的化学组装过程，而细胞的建造并不是为了容纳我们想要制造的东西，”史瓦兹说
“如果在我们的过程中出了什么问题，我们最终会得到一大桶没有正确折叠并且没有用的蛋白质
" 1998年，他离开基因泰克，加入斯坦福大学，重新发明了生物制造，矛盾的是，他将生物制造带回了CFPS式的蛋白质制造，将最基本的蛋白质制造机器放入大桶而不是培养皿中
2003年，史瓦兹的实验室展示了工业规模的CFPS系统如何能够比主流的细胞技术更可靠、更经济地制造和折叠蛋白质
随后，他与人共同创立了一家生物技术初创公司，该公司从斯坦福大学获得了CFPS进程的许可，并利用该进程制造了四种基于蛋白质的抗癌疗法，目前正处于早期人类临床试验阶段
这些审判是对CFPS的部分辩护，但仍未得到充分证实，如果或当美国
S
食品和药物管理局批准使用他的新方法制造的生物药物
阻止大流行 与此同时，2003年的另一个事件——中国第一次爆发非典——让史瓦兹怀疑CFPS是否有助于大规模生产疫苗
2008年，他和前斯坦福大学研究生布拉德·邦迪共同撰写了一篇论文，假设CFPS“非常适合生产多用途的基于蛋白质的纳米颗粒”——简称VLPs(病毒样颗粒)——为两阶段快速反应疫苗技术提供了智力框架，他现在希望为此获得支持
在2015年的一篇论文中，他的实验室展示了如何改造和重新利用一种常见病毒的内壳；制作一个类似有尖刺的小足球的VLP
尖刺是抗原和其他分子铃铛和哨子的方便附着点，使VLP病毒如此令人讨厌，以至于免疫系统将任何类似它的病毒视为敌人，并产生抗体使传染性入侵者无法攻击我们的细胞
施瓦茨已经对快速反应技术进行了小规模的动物试验，并在新型冠状病毒引发新冠肺炎大流行时取得了令人鼓舞的结果
现在，他希望获得资金，在更多的动物身上测试他的方法，然后在人类身上，将抗原装载到已知的病毒感染上，目前还没有疫苗
一个这样的候选是基孔肯雅，一种在非洲、亚洲和印度流行的蚊子传播的病毒感染，会引起发烧和关节痛
这些人体试验旨在证明VLP疫苗对普通人的安全性，并证明这种方法是有效的
在获得成功结果之前，史瓦兹仍需说服制药公司在CFPS建立生产工厂，储备数十亿剂极低剂量药物，以备必要时激活
史瓦兹估计所有这些都需要大约六年的时间
但幸运的是，在下一次大流行级别的病毒来袭之前，他的快速反应技术仍有足够的时间准备就绪
此后，事情可能会迅速发展:免疫学家可以在几周内识别出一种有效的抗原
生物技术工程师可以取回储存的VLPs，并将新产生的抗原钩在钉上
由于之前的临床试验已经证明了CFPS生产的VLP疫苗的安全性，这种新的阻止大流行的疫苗可以在试验的基础上给予处于传染病中心的高危人群，以进一步确认安全性并开始测试抗原的效力
在最好的情况下，史瓦兹估计六周内可以生产数十亿剂
他说，即使响应时间是预计时间的两倍，也至少比目前新冠肺炎疫苗开发和生产过程快五倍
史瓦兹知道，生物技术公司承担一个面临如此多障碍的项目还为时过早，甚至融资机构也难以承担验证或否定他的方法的大量前期成本
但在他看来，当前的流行病证明了这种新方法的必要性
现在是生物工程学家重新装备这项有40年历史的基于蛋白质的治疗技术的时候了
他渴望完成二十多年前把他带到斯坦福的使命
他说:“如果我们有意愿，这可能是我们如何确保世界永远不会再遭受像新冠肺炎那样的流行病。”
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