作者:约翰·休伊特
（同organic）有机 信用:维基百科 盒子里的基因组计划是该系研究人员安东尼·伯尼和塞斯·德克尔的想法
代尔夫特理工大学生物纳米科学系
他们宣称的目标是从裸DNA开始，自下而上地组装一条功能性染色体
理论上，原始序列可以用脱氧核糖核酸合成机器打印成片段，然后用所需染色体的正确编码缝合成一个长串
这在实践中几乎是不可能的，至少以我们现有的技术是如此
没有办法保持脆弱的字符串排序，以便它们可以正确地连接和折叠没有错误
相反，研究人员建议从活细胞中分离出去蛋白的基因组大小的脱氧核糖核酸串，然后在一些合适的先进微流体设备中，一个接一个地小心添加合适的脱氧核糖核酸组织元件，以将序列结合并压缩成合适的染色体
这些脱氧核糖核酸组织者包括各种组蛋白，它们将脱氧核糖核酸的大约200个碱基对片段缠绕在一起，形成一个浓缩的串珠结构
这些核小体然后被SMC(染色体的结构维持)运动蛋白桥接在一起并挤压成更高级的环
典型的平滑肌细胞，像凝聚素和凝聚素复合物一样，可以以2000 bps/秒的速度快速卷进脱氧核糖核酸，但只能以大约1皮牛顿的失速力拉动
然后，这些环被进一步束缚在一起，形成大的拓扑关联结构域(TADs)，至少对哺乳动物来说，这些结构域以大约880 kb的规模产生
表观遗传标记也被用来定义转录活性(常染色质)或抑制性(异染色质)区域，这些区域最终被组织成细胞核内不同的染色体区域
包括聚合酶在内的其他蛋白质沿着链行进，在它们前面引入正的超螺旋和扭转应力，在它们的后面引入负的超螺旋，而拓扑异构酶则帮助脱链的交织链进一步控制拓扑
在他们最近为ACS Nano写的文章中，作者的风格是在物理学中如此受重视的所谓盒中粒子理论构建之后，他们前瞻性的盒中基因组计划
他们进一步提出，最重要的物理原理，包括相分离和聚合物物理的想法，可以帮助指导实验
他们希望这些底层的体外研究能够深入了解染色体的真实性质，这是目前使用的自上而下、基于荧光的成像和免疫沉淀方法所不能提供的
但这一切真的有用吗？例如，在自然发生的染色体中，上述过程并不总是以锁步序列相互跟随
表观遗传调节和组蛋白包裹可能发生在一个位点，而环挤压和超螺旋发生在另一个位点
事实上，上述所有情况都可能以一种或另一种形式同时发生
虽然重建一个完整的真核生物，甚至细菌衍生的染色体的目标是一项崇高的努力，也许科学家可以从一些更容易处理的东西开始
线粒体基因(mtDNA)被组织成一个大约16，600个碱基的类核
相比之下，即使是我们最小的染色体，21号染色体(而不是22号或Y染色体)也要大几个数量级，达到4800万个基点
事实上，在体外重建人工核仁的努力已经取得了一些初步成功，只使用了一些组织蛋白
例如，一个最小的线粒体复制子被用来确定钿是在mtDNA复制叉上使用的解旋酶
确定的mtDNA聚合酶(POLγ)不能使用双链DNA模板进行DNA合成；然而，结合闪烁，单链的脱氧核糖核酸高达2 kb可以合成
当ssDNA结合蛋白(mtSSB)被添加到混合物中时，可以产生高达约16 kb的DNA产物
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，和哺乳动物mtDNA一样大
为了便于讨论，让我们假设一个科学家开始尝试从序列和表观遗传标签信息中构建所有的染色体
这在理论上有可能吗？换句话说，原始代码中是否有足够的信息来确保核小体被提供在正确的位置，环被挤压到正确的长度，等等；或者需要一些现有染色体的功能模板来配置，以适当地约束另一个染色体的构建？ 换句话说，是否只有一个稳定或最佳的解决方案来从头配置一个功能性染色体(就像成功的蛋白质总是以pro方式折叠)，或者是否有如此多的可能解决方案会导致完全不同甚至无功能的生物体？似乎有很多方法
这些不仅仅是无聊的猜测，因为许多潜在的生物创造者现在正处于他们的基因绘图板上
大象和猛犸象之间的差异似乎主要是序列和表观遗传学的差异
因此，从退化的遗传资源中重建猛犸象可能不是一件容易的事
但是造龙呢？考虑到我们将很快拥有所有现存动物，甚至是已经灭绝的翼龙和霸王龙的相当完整的染色体序列和结构信息，用一个好的生物芯片包来开发一个合理的龙的复制品可能并不是完全不可思议的
然而，化石记录中没有龙
至少在地球上，龙是伊甸园中的动物——大概没有办法从零开始得到
从某种意义上来说，龙可能是一种可行的生理形态，这似乎是合理的，因为如果一只大型翼龙通过外科手术被改造成合适的dragon，它可以存活一段时间，尽管可能会不育
这是另一个完全不同的问题，这种动物是否可以被编码在脱氧核糖核酸中，并被植入稳定的染色体，从而发展成一种有生命的、可繁殖的动物
虽然建立一套可行的龙染色体组的问题超出了现有动物甚至人类染色体组的“盒子里的基因组”努力，但它凸显了该方案的一个潜在缺点
从序列中最终制造出某种染色体是可能的，但制造出真正正确的染色体却是不可能的，尤其是在分离的情况下
换句话说，染色体可能在生理上需要彼此来构建自己
染色体在细胞周期的不同阶段和不同的发育阶段相互作用不同
表观遗传重新启动的不同阶段发生在生殖细胞和胚胎发育期间
例如，分化的精子细胞脱去组蛋白，暂时穿上鱼精蛋白外衣，采取更紧凑的结构，为与卵子中的对应细胞相遇做准备
此后的一段时间里，染色体保留着对其原始双亲的一些记忆
由于染色体在细胞和有机体的发展过程中不断改变自己的结构，一个关于“盒子里的基因组”的基本问题可能是:我们想先制造哪个阶段的染色体？
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