宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院 信用:Unsplash/CC0公共领域 PARP抑制剂是最近开发的药物，对某些类型的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌显示出很大的前景，但是许多患者的肿瘤对这些药物产生了耐药性
现在，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员已经报道了一种战胜这种耐药性并提高这些药物有效性的策略
在《自然细胞生物学》发表的一项研究中，研究人员表明，一种叫做ALC1的酶可以通过为修复蛋白质创造途径来固定被称为碱基的脱氧核糖核酸受损亚基，从而有力地降低PARP抑制剂的影响。
这有助于保持治疗的肿瘤存活——而消除ALC1活性会消除这种功能，并会加剧用PARP抑制剂治疗DNA修复缺陷细胞时发生的损伤类型，从而显著提高其破坏肿瘤细胞的效力
“这些发现表明，如果与抑制ALC1的药物联合使用，PARP抑制剂药物可能会更有效，”联合资深作者罗杰·格林伯格医学博士说
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塞缪尔·斯陶博，医学博士，癌症生物学教授，宾夕法尼亚基因组完整性中心主任
该研究的另一位资深作者是魏军·施博士
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癌症生物学助理教授
这项研究的第一作者是普里扬卡·维尔马博士
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格林伯格实验室的博士后研究员
自2014年以来，美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了四种PARP抑制剂药物，用于治疗由BRCA1、BRCA2和其他DNA修复基因突变引起的卵巢癌、乳腺癌或相关癌症
BRCA1和BRCA2的遗传突变是遗传性乳腺癌和卵巢癌的主要原因
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是一种也有助于脱氧核糖核酸修复的酶
在已经失去关键修复因子(如BRCA1或BRCA2)的癌细胞中，PARP抑制剂进一步打击了DNA修复能力，理想情况下会导致不可持续的DNA损伤水平以及细胞死亡或生长停止。
实际上，这些癌症中的许多要么对PARP抑制剂治疗反应不佳，要么在最初的反应后产生耐药性
研究人员还没有完全理解这是如何发生的
在这项研究中，格林伯格、施、和他们的同事利用施在BRCA1和BRCA2突变细胞上开发的高通量CRISPR基因编辑技术，敲除细胞中的其他基因，以观察这些基因破坏是否改变了PARP抑制剂药物olaparib的有效性
他们发现，敲除另一种与DNA修复相关的酶ALC1的基因，会使癌细胞对olaparib更加敏感，因此这种药物杀死癌细胞的剂量比通常的致死剂量低250倍
研究人员还表明，敲除ALC1基因可以击败几种已知的耐药机制，这些机制有时会在BRCA突变型癌症中演变，以使它们能够存活，尽管采用了PARP抑制剂治疗
科学家在BRCA突变癌症的小鼠模型中获得了类似的结果
他们指出，当其他的脱氧核糖核酸修复机制完好无损时，ALC1在脱氧核糖核酸损伤修复中的作用似乎相对不重要，因为它们通常在非癌细胞中
因此，根据研究人员的说法，添加ALC1抑制剂药物——尽管这些药物尚未由制药公司开发——可能有一天会被证明是增强PARP抑制剂帮助癌症患者的能力的好策略。
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