劳伦斯·伯克利国家实验室 马克·阿拉尔，摄于2020年6月，正在设置一条高级光源的x光晶体学光束线
学分:玛丽莲·萨金特/伯克利实验室 一个由艾滋病毒研究人员、细胞生物学家和生物物理学家组成的团队联合起来支持新冠肺炎科学，他们确定了一种冠状病毒蛋白质的原子结构，这种蛋白质被认为有助于逃避和抑制人类免疫细胞的反应
该结构图现已发表在《PNAS》杂志上，但自8月份以来，科学界一直可以公开获取，它为专门针对SARS- CoV-2的新抗病毒治疗奠定了基础，并使人们能够进一步研究这种新出现的病毒是如何破坏人体的
“使用x光结晶学，我们建立了ORF8的原子模型，它突出了两个独特的区域:一个只存在于SARS-CoV-2及其直系蝙蝠祖先中，另一个不存在于任何其他冠状病毒中，”主要作者詹姆斯·赫尔利说，他是加州大学伯克利分校的教授，也是劳伦斯·伯克利国家实验室(伯克利实验室)的前教员科学家
“这些区域稳定了蛋白质——这是一种分泌型蛋白质，不像病毒特有的尖峰蛋白那样与细胞膜结合——并产生了新的分子间界面
我们和研究团体中的其他人认为，这些界面参与了某种反应，使SARS-CoV-2比其进化而来的毒株更具致病性
" 聚光灯下的结构生物学 生成蛋白质结构图总是劳动密集型的，因为科学家必须改造细菌，使其能够泵出大量的分子，将分子操纵成纯晶体形式，然后拍摄晶体的许多许多x光衍射图像
这些图像是由x光光束从晶体中的原子反射回来，穿过晶格中的间隙，产生一个斑点图案，然后通过特殊的软件进行组合和分析，以确定每个原子的位置。
根据蛋白质的复杂性，这一艰难的过程可能需要数年时间
对于许多蛋白质来说，通过将未解决的分子结构与其他具有相似氨基酸序列的蛋白质进行比较，可以帮助构建图谱的过程，这使得科学家能够对蛋白质如何折叠成三维形状做出明智的猜测
合著者科斯莫·布法罗(左)和理查德·胡伊讨论了ORF8的结构，显示为带状图和空间填充模型
信用:凯文·拉尔森 但是对于ORF8来说，团队必须从头开始
ORF8的氨基酸序列与任何其他蛋白质都不一样，以至于科学家们没有参考它的整体形状，而正是蛋白质的三维形状决定了它的功能
赫尔利和他在加州大学伯克利分校的同事，在艾滋病毒蛋白质的结构分析方面经验丰富，与马克·阿拉尔合作，马克·阿拉尔是伯克利结构生物学中心的生物物理学家和晶体学专家，位于伯克利实验室的高级光源
团队一起超负荷工作了六个月——赫尔利的实验室生成了晶体样本，并将它们传递给阿拉伊尔，后者将使用肌萎缩侧索硬化症的x光光束线拍摄衍射图像
这需要数百个有多种蛋白质版本的晶体和数千张由特殊计算机算法分析的衍射图像来拼出ORF8的结构
冠状病毒的变异不同于流感或艾滋病病毒，后者通过一种叫做超变异的过程迅速积累许多微小的变化
赫尔利解释说:“在冠状病毒中，大块的核酸有时会通过重组四处移动。”
当这种情况发生时，新的大蛋白质区域就会出现
在SARS-CoV-2大流行早期进行的基因分析表明，这种新病毒是由感染蝙蝠的冠状病毒进化而来的，在编码一种叫做ORF7的蛋白质的基因组区域发生了显著的重组突变，这种蛋白质在许多冠状病毒中发现
ORF7的新形式，命名为ORF8，很快引起了病毒学家和流行病学家的注意，因为像ORF8这样的重大遗传差异事件通常是新菌株毒力的原因。
赫尔利补充说:“基本上，这种突变导致蛋白质的大小翻倍，而翻倍的东西与任何已知的折叠都没有关系。”
“其中大约一半的核心与早期冠状病毒的已知折叠结构有关，但另一半是全新的
" ORF8结构的带状图，由两个氨基酸序列和形状相同的蛋白质单元组成，通过硫-硫键连接
学分:赫尔利实验室/加州大学伯克利分校 接听电话 像许多从事新冠肺炎研究的科学家一样，赫尔利和他的同事选择在数据发表在同行评议的期刊上之前分享他们的发现，这样其他人就可以比传统的发表过程早几个月开始有影响力的后续研究
正如阿拉尔所解释的那样，这场由大流行引发的全面危机将研究界的每个人都转变成了务实的心态
与其担心谁先完成了某件事，或者坚持他们特定的研究领域，科学家们更早更频繁地共享数据，并在他们拥有所需的资源和专业知识时承担新项目
在这种情况下，赫尔利的加州大学伯克利分校的合著者拥有病毒蛋白质和晶体学的专业知识，而长期合作者阿拉尔也拥有晶体学的专业知识，关键是，他还拥有一条仍在运行的束线
肌萎缩侧索硬化症得到了《关心法案》的特别资助，以便继续在新冠肺炎的调查中发挥作用
该团队通过回顾1月份发布的SARS-CoV-2基因组分析得知，ORF8是(当时更模糊的)大流行之谜的重要组成部分，因此他们开始工作
自那以后，作者们都转移到了其他项目上，对他们为其他小组更详细地研究ORF8奠定了基础感到满意
(目前，有几项研究集中在ORF8如何与细胞受体相互作用以及它如何与抗体相互作用，因为受感染的个体除了产生对病毒表面蛋白特异的抗体之外，似乎还产生与ORF8结合的抗体
) “当我们开始这个项目时，其他项目都被搁置了，我们有这个独特的机会来静观其变，解决一个紧迫的问题，”阿拉伊尔说，他是伯克利实验室分子生物物理和综合生物成像部门的一员
“我们非常紧密地合作，有很多的来回，直到我们做对了
这真的是我职业生涯中最好的合作之一
"
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