南方科技大学李万秋 信用:自然 核受体结合集落结构域(NSD)家族蛋白与许多癌症密切相关
然而，它们的分子机制仍然未知
最近，SUSTech研究小组在NSD2和NSD3与核小体复合物的冷冻电镜结构研究方面取得了新的成果，为NSD2和NSD3基于核小体的识别和组蛋白修饰机制提供了分子见解
题为“核小体H3K36被NSD甲基转移酶甲基化的分子基础”的研究结果已经发表在《自然》杂志上
基因组脱氧核糖核酸围绕组蛋白八聚体(H2A、H2B、H3和H4)形成染色质的基本单位——核小体
组蛋白赖氨酸甲基转移酶催化多达三个甲基转移到组蛋白H3和H4尾部的特定赖氨酸残基上，这对染色质结构和基因表达的调节至关重要
组蛋白赖氨酸甲基转移酶的失调与各种癌症和许多其他疾病有关
NSD家族蛋白是特异性组蛋白H3赖氨酸36甲基转移酶
NSD2在多发性骨髓瘤和儿童急性淋巴细胞白血病的发病机制中起着至关重要的作用
NSD1和NSD3的异常表达也与多种人类癌症相关，如急性髓细胞白血病(AML)、乳腺癌、肺鳞状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌
NSD甲基转移酶显示出一种自身抑制状态，这种状态通过与核小体结合而得到缓解，使组蛋白H3在Lys36 (H3K36)处发生二甲基化
然而，这一机制背后的分子基础仍然未知
信用:自然 研究人员通过最先进的冷冻电子显微镜捕捉到了NSDs蛋白与核小体复合物的详细三维分子结构
他们发现，NSD2和NSD3与核小体的结合导致连接区附近的脱氧核糖核酸打开，从而为组蛋白八聚体和脱氧核糖核酸未包裹片段之间插入NSD蛋白催化结构域释放空间
NSD2或NSD3与核小体之间的DNA和组蛋白特异性接触将酶精确定位在核小体上，解释了H3K36甲基化特异性
研究人员还发现，NSD蛋白和核小体之间的联系因NSD2和NSD3的复发性癌症相关突变而改变
这些癌症相关突变促进癌细胞增殖和异种移植肿瘤生长
这项工作揭示的分子机制将导致新疗法的发展，并为设计和开发治疗NSD相关肿瘤疾病的药物提供有价值的信息
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